白內(nèi)障原料藥5，12-二氫-5，7，12，14-四氮戊省二磺酸鈉的合成及藥理研究.pdf

1、5，12-二氫-5，7，12，14—四氮戊省二磺酸鈉是白內(nèi)障藥物法可林滴眼液(Phacolysin)的原料藥，本品為蛋白分解酶激活劑，可滲透晶體囊膜進入晶狀體內(nèi)發(fā)揮作用。藥物與晶狀體可溶性蛋白的活性基團結(jié)合，能阻止晶狀體可溶性蛋白的氧化、變性和渾濁化；能激活晶狀體內(nèi)蛋白分解酶，促進渾濁的蛋白分解、吸收；具有促氧化還原作用，促進晶狀體的新陳代謝，維持晶狀體的透明性，阻止或減緩白內(nèi)障的發(fā)展：亦能抑制醛糖還原酶活性，阻止糖性白內(nèi)障形成。它主要

2、用于老年性白內(nèi)障、先天性白內(nèi)障、外傷性白內(nèi)障、繼發(fā)性白內(nèi)障的治療。目前，國內(nèi)生產(chǎn)Phacolysin的原料藥全部依賴進口，價格昂貴，且出廠產(chǎn)品性狀不同，缺乏相關(guān)藥理、藥效報道。隨著人類平均壽命的延長和人口老齡化的加重，人們對治療白內(nèi)障藥物的需求會越來越大，所以本論文探討了Phacolysin原料藥的合成方法、及其相關(guān)的藥理作用。本論文分為以下幾個部分： 首先，分別采用常規(guī)的加熱法和微波輻射法合成了5，12-二氫-5，7，12，1

3、4—四氮戊省二磺酸鈉的藥物中間體5，12-二氫-5，7，12，14—四氮雜并五苯。針對常規(guī)加熱法，設計了三種不同的反應方法：多聚磷酸法、N，N—二甲基乙酰胺法和無水乙醇法。對這三種方法進行了對比，比較其優(yōu)缺點。然后，本論文還著重探討了鄰苯二胺和2，5-二羥基-1，4—苯醌在微波輻射下合成5，12-二氫-5，7，12，14—四氮雜并五苯的方法，考察了微波輻射時間、微波輻射功率、原料配比、多聚磷酸加入量等因素對反應的影響，利用正交試驗確定微

4、波輻射合成5，12-二氫-5，7，12，14—四氮雜并五苯的最佳條件。此外，以5，12-二氫-5，7，12，14—四氮雜并五苯為原料，采取過量硫酸磺化法，硫酸汞作為催化劑，分段加入不同濃度的發(fā)煙硫酸進行磺化反應，經(jīng)顯色反應、紫外吸收及高效液相色譜等鑒定，確定磺化產(chǎn)物為目標產(chǎn)物5，12-二氫-5，7，12，14—四氮戊省二磺酸鈉。 其次，采用勻漿、離心、不同濃度飽和硫酸銨溶液梯度沉淀、透析等方法從牛晶狀體中提取醛糖還原酶，利用聚醇

5、代謝機理，以吸光度差值法測定5，12-二氫-5，7，12，14—四氮戊省二磺酸鈉對醛糖還原酶的抑制作用。 最后，利用喂食及腹腔注射高濃度D—半乳糖，造大鼠半乳糖性白內(nèi)障模型，同時給予高、低濃度自制的Phacolysin治療，并以市售Phacolysin治療作陽性對照。觀察大鼠白內(nèi)障生成情況，并檢測各組大鼠晶狀體中抗氧化指標：超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH—PX)、過氧化氫酶(CAT)活性和丙二醛(MDA)含