2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:CYP2C8基因多態(tài)性是造成個(gè)體間CYP2C8的藥物代謝能力產(chǎn)生巨大差異的因素之一。主要CYP2C8基因多態(tài)性功能的系統(tǒng)性研究,具有重要的藥理學(xué)和毒理學(xué)意義,可為CYP2C8代謝表型預(yù)測和經(jīng)CYP2C8代謝藥物的個(gè)體化用藥提供數(shù)據(jù)和信息。但目前仍缺乏在統(tǒng)一的CYP表達(dá)體系和相同的檢測系統(tǒng)中,研究CYP2C8重要等位基因功能的相關(guān)報(bào)道。CYP2C8藥物代謝能力的個(gè)體差異可能會(huì)導(dǎo)致攜帶CYP2C8多態(tài)性基因型的患者,對CYP2C8介導(dǎo)

2、的代謝性藥物相互作用的敏感性增加,而導(dǎo)致惡性藥物毒副作用?,F(xiàn)階段,尚未有研究證明CYP2C8基因多態(tài)性是否會(huì)影響藥物間相互作用的發(fā)生和機(jī)制,以及能否會(huì)引起藥物相互作用的個(gè)體差異。本課題研究中,我們針對CYP2C8主要基因多態(tài)性功能改變,以及CYP2C8基因型依賴的藥物相互作用等尚未解決的科學(xué)問題展開系統(tǒng)研究和分析。
   方法:首先,選取野生型CYP2C8(CYP2C8.1),3個(gè)重要的CYP2C8等位基因(CYP2C8.2,C

3、YP2C8.3,CYP2C8.4)以及CYP2C8.3攜帶的兩個(gè)重要SNPs(R139和K399R),應(yīng)用體外重組和蛋白表達(dá)技術(shù),將CYP2C8.1和5種CYP2C8變異體于相同的表達(dá)體系中進(jìn)行表達(dá),構(gòu)建涵蓋主要CYP2C8多態(tài)性的CYP2C8多態(tài)性基因文庫和蛋白文庫;利用已構(gòu)建成功的CYP2C8多態(tài)性蛋白文庫,研究體外重組CYP2C8.1和5種重要CYP2C8突變體對抗腫瘤藥物(紫杉醇)和抗瘧疾藥物(阿莫地奎)代謝功能的差異,在此基礎(chǔ)

4、上系統(tǒng)性分析CYP2C8基因多態(tài)性對CYP2C8酶學(xué)性質(zhì)改變的效應(yīng)關(guān)系。在系統(tǒng)性分析了CYP2C8多態(tài)性功能的基礎(chǔ)上,我們評估了10類共27種臨床常用藥物對CYP2C8.1和5種CYP2C8突變體紫杉醇催化活性的抑制程度,并根據(jù)體外抑制數(shù)據(jù)預(yù)測受測藥物和紫杉醇,在不同CYP2C8基因型中,體內(nèi)藥物間相互作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其次,我們初步建立了一種基于熒光底物的,針對于CYP2C8介導(dǎo)的代謝性藥物相互作用的高通量檢測方法,用于快速評估藥物或新

5、藥候選化合物對不同CYP2C8多態(tài)性的體外抑制程度。
   結(jié)果:對CYP2C8野生型及其5種突變體的功能研究表明:1、CYPs體外重組技術(shù)可應(yīng)用于CYP多態(tài)性功能研究和體外藥物代謝機(jī)制研究;2、CYP2C8體外代謝紫杉醇和阿莫地奎的研究顯示,本系統(tǒng)表達(dá)純化的CYP2C8.1具有正常的藥物催化活性,獲得的酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km與已有報(bào)道數(shù)據(jù)相近。3、與CYP2C8.1相比,R139K的藥物代謝能力無顯著變化,CYP2C8.2,CYP2

6、C8.3,CYP2C8.4和K399R的藥物代謝能力有不同程度的降低,其中K399R的代謝能力最低。藥物相互作用研究表明:1、紫杉醇和受測藥物的體外藥物相互作用研究結(jié)果顯示,受測藥物對CYP2C8突變體的半數(shù)抑制常數(shù)(IC50),與CYP2C8.1相比存在明顯差異,CYP2C8基因多態(tài)性可能對CYP2C8介導(dǎo)的代謝性藥物相互作用產(chǎn)生影響;2、紫杉醇和受測藥物間體內(nèi)相互作用的預(yù)測結(jié)果顯示,不同CYP2C8基因型可能導(dǎo)致體內(nèi)相互作用性質(zhì)的改

7、變。3、基于體外重組CYPs和熒光底物的高通量藥物抑制檢測方法可以用于體外藥物相互作用的快速檢測和初步研究;
   總結(jié):本研究從CYP2C8藥物代謝功能和CYP2C8抑制介導(dǎo)的代謝性藥物相互作用兩方面,研究了CYP2C8基因多態(tài)性的影響效應(yīng)。系統(tǒng)性分析CYP2C8多態(tài)性功能將為CYP2C8表型預(yù)測,為經(jīng)CYP2C8代謝的藥物,尤其是紫杉醇和阿莫地奎的個(gè)體化用藥提供更加均一化的數(shù)據(jù)和信息。紫杉醇和27種臨床常用藥物相互作用研究將

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