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文檔簡介
1、肝纖維化是肝臟受到慢性損傷時,針對損傷因子所產(chǎn)生的一個自我愈合過程,同時又是所有慢性肝病進(jìn)展成肝硬化的共同病理基礎(chǔ)與必經(jīng)階段,是影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。目前認(rèn)為肝纖維化可以逆轉(zhuǎn),常規(guī)的病程是肝纖維化、肝硬化直至惡變?yōu)楦伟?。我國是肝病高發(fā)國家,以慢性乙型、丙型病毒性肝炎最為常見,嚴(yán)重影響著我國人民的生命質(zhì)量和勞動力水平,在當(dāng)前尚無良好抗病毒方法的情況下,阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程已成為慢性肝病相當(dāng)重要的治療對策。
肝纖維化的
2、病理學(xué)基礎(chǔ)為細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)合成增加,降解減少,導(dǎo)致膠原過度沉積。而肝臟內(nèi)主要膠原合成細(xì)胞——肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells,HSC)的激活、增殖則是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。慢性肝損傷后,HSC在某些激動因子作用下,形態(tài)與功能表型發(fā)生較大改變,其中又以細(xì)胞活化增殖、表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)及ECM生成增多為最顯
3、著的活化特征。HSC的活化是由靜止HSC向肌成纖維細(xì)胞(myofibroblaster,MFB)轉(zhuǎn)化的過程,依賴于眾多細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中,目前認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是肝纖維化形成的關(guān)鍵因子,結(jié)締組織生長因子(CTGF)作為TGF-β的下游效應(yīng)介質(zhì),主要介導(dǎo)TGF-β的促纖維化作用,TGF-β可通過多種信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)CTGF的表達(dá)以發(fā)揮促纖維化的作用。
隨著肝纖維化發(fā)生機(jī)制的逐漸闡明,使肝纖維化的預(yù)防,治療,
4、甚至逆轉(zhuǎn)成為可能。但迄今為止,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無良好治療方法,而中醫(yī)中藥對肝纖維化的良好預(yù)防和治療效果及低毒性反應(yīng)等特點(diǎn)目前已引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。近年來,大量實(shí)驗與臨床研究證實(shí)運(yùn)用活血化瘀為主的方法治療肝纖維化均取得了較好療效。豹皮樟,又名老鷹茶,系樟科木姜子屬毛豹皮樟的葉,是我國南方各民族民間長期飲用的一種植物代用茶,具有清涼止渴、解毒消腫、明目健胃等功效。老鷹茶中含有多種有效成分,經(jīng)我院天然藥物化學(xué)室研究,確定了豹皮樟的有效部位為總
5、黃酮。目前關(guān)于老鷹茶的實(shí)驗研究較少,我院前期研究表明豹皮樟總黃酮具有顯著的抗氧化和抗炎免疫作用,對酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化均具有較好的防治作用。
中醫(yī)中藥抗肝纖維化研究業(yè)已取得可喜成果,但中藥作用機(jī)制及有效物質(zhì)的研究一直是中藥新藥開發(fā)與中藥研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。中藥復(fù)方尤其是較粗的制劑含有較多的雜質(zhì),如直接加入體外反應(yīng)體系,其酸堿度、滲透壓、鞣質(zhì)和無機(jī)鹽等非特異性理化因素將嚴(yán)重干擾實(shí)驗,導(dǎo)致實(shí)驗的假陽性或
6、假陰性結(jié)果。1984年血清藥理學(xué)方法在日本提出后,對準(zhǔn)確再現(xiàn)中藥復(fù)方在體內(nèi)發(fā)揮作用的“有效成份”提供了一種有力的工具。
為進(jìn)一步闡明豹皮樟總黃酮影響肝纖維化的作用機(jī)制,本實(shí)驗采用血清藥理學(xué)方法,在細(xì)胞及分子水平上探討了豹皮樟總黃酮對肝星狀細(xì)胞的作用。
主要內(nèi)容如下:
1.豹皮樟總黃酮血清對TGF-β1干預(yù)的大鼠肝星狀細(xì)胞活化增值及α-SMA和Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA表達(dá)的影響健康成年SD大鼠隨機(jī)分
7、為4組:正常組、TFLC低(1g/kg)、中(2g/kg)、高(4g/kg)劑量組,給藥4天后取大鼠血清作用于TGF-β1干預(yù)的HSC,MTT法檢測HSC的增值、半定量RT-PCR法檢測HSC中α-SMA、Ⅰ型膠原及Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)。結(jié)果含藥血清各劑量組能明顯抑制HSC-T6的增值和α-SMA、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)。提示,TFLC血清可抑制HSC的活化增值及膠原分泌。
2.豹皮樟總黃酮血清對TGF-β1
8、干預(yù)的大鼠肝星狀細(xì)胞TβR1/CTGF 及Smad信號通路的影響健康成年SD大鼠隨機(jī)分為4組:正常組、TFLC低(1g/kg)、中(2g/kg)、高(4g/kg)劑量組,給藥4天后取大鼠血清作用于TGF-β1干預(yù)的HSC,半定量RT-PCR法檢測HSC中TβR1、CTGF、Smad2、Smad3及Smad7 mRNA的表達(dá)。Western-blot方法檢測HSC中TGF-β、CTGF蛋白的表達(dá)。結(jié)果表明,各劑量組TFLC血清均能明顯下調(diào)
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