ERCC1，HMGA2在Ⅰ-Ⅲ期NSCLC中的表達及與臨床預后的關系.pdf

1、肺癌是各種癌癥死亡的首要原因，5年生存率約15％。在I-III期手術切除的非小細胞肺癌中，鉑類輔助化療可提高患者的總體生存期，但輔助化療在延長個體患者的生存期作用仍有限，且化療副作用大，因此迫切需要一些指標預測哪些患者能從鉑類輔助化療中獲益，既提高療效又減少化療毒副作用。 鉑類藥物的細胞毒機制是鉑類藥物與DNA形成鏈間或鏈內交聯，損傷DNA，最終引起腫瘤細胞凋亡。核苷酸切除修復途徑(nucleotideexcisionrepai

2、rNER)是DNA交聯損傷的主要修復途徑。其中錯配切除交叉互補修復酶1(excisionrepaircross-complementationgroup1，ERCC1)是NER限速酶，因此ERCC1表達可能與鉑類耐藥有關，可能用于預測早期非小細胞肺癌的鉑類輔助化療療效。 高遷移率族蛋白A(highmobilitygroupA2HMGA2)是與染色體結合的非組蛋白，含3個AT-溝DNA結合域及1個酸性尾巴，能與DNA結合使其彎曲、

3、拉伸、成環(huán)或解鏈而更有利于與轉錄因子結合，或與轉錄因子結合調節(jié)基因轉錄活性，故又稱建筑轉錄因子，在調節(jié)基因表達，病毒的整合，胚胎分化，細胞轉化，腫瘤發(fā)生進展等生物過程中有重要作用。最近研究顯示HMGA與癌癥發(fā)生進展密切相關。HMGA基因重組不僅是人類良性間充質腫瘤的重要特征，HMGA蛋白在細胞轉化也起關鍵作用，并發(fā)現HMGA蛋白過度表達在人類許多惡性腫瘤如乳腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，口腔鱗癌，白血病且與惡性腫瘤生長分化，轉移有關，可作為預

4、后差的指標。但目前具體機制不很明確，目前關于HMGA2在NSCLC表達及其生存期的相關性研究尚少。 ERCC1基因位于19q13.2-q13.3，HMGA2基因位于12q14-15，HMGA2可調節(jié)大量基因轉錄。有報道在體外HMGA2下調ERCC1啟動子活性，抑制NER，導致基因不穩(wěn)定，增加腫瘤易感性。但在體內HMGA2蛋白表達與ERCC1蛋白表達之間的關系尚無報道。 為此本試驗探討ERCC1在I-III期NSCLC的表

5、達及對術后鉑類輔助化療效果的影響，HMGA2在I-III期可切除NSCLC患者中表達及兩者在體內表達的關系?，F分三部分闡述如下。 第一部分:ERCC1在I-III期非小細胞肺癌中的表達及對術后鉑類輔助化療影響 目的：在I-III期手術切除的非小細胞肺癌中，鉑類輔助化療可提高患者的總體生存期，但目前尚缺乏有效的生物預后因子預測個體患者是否從輔助化療獲益，本研究探討ERCC1在I-III期NSCLC患者體內的表達及對術后鉑類

6、輔助化療效果的影響。 方法：59例肺癌根治術的NSCLC病理標本，其中男性43例，女性16例，年齡32-77歲，中位年齡58歲；肺腺癌28例，肺鱗癌27例，腺鱗癌4例，參照UICC1997年TNM分期，I期17例，II期24例，III期18例。手術后鉑類輔助化療。應用免疫組織化學SP方法檢測病理組織標本中的ERCC1的表達。療效評價標準是總生存期OS(overallsurvival)。ERCC1表達陽性與陰性病例的比較采用X2檢

7、驗，生存情況描述用Kaplan-Meier生存率曲線，組間比較用Log-Rank檢驗，影響生存期的相關因素分析采用COX多因素回歸分析法。比較ERCC1表達對I-III期NSCLC手術并術后輔助化療患者的生存期的影響。 結果： ①ERCC1主要在細胞核內均勻分布，一些腫瘤細胞的胞質中也有表達。 ②59例患者ERCC1表達陽性組31例(52.5％)。 ③ERCC1陽性組的OS是612天，陰性組是1100天，

8、Kaplan-Meier生存曲線顯示ERCC1陰性組在陽性組之上，Log-Rank檢驗，兩者生存差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.019)④COX多因素回歸示TNM分期(X2=6.552,P=0.038)和ERCC1表達(HR=0.36,P=0.015)是本組患者的獨立預后因子。 結論：I-III期NSCLCERCC1表達陰性組可從鉑類輔助化療中獲益，ERCC1可作為獨立預后因子。 第二部分:HMGA2在非小細胞肺癌中的表達及

9、其臨床意義 目的：HMGA2是與染色體結合的非組蛋白，在許多惡性腫瘤中高表達，并與預后有關，本研究探討HMGA2在NSCLC患者中的表達的臨床特征及其意義。 方法：采用免疫組化SP法檢測59手術切除例非小細胞肺癌組織，10例非腫瘤組織中HMGA2表達。采用X2檢驗，Kaplan-Meier生存曲線和COX回歸分析，比較與HMGA2表達相關因素及其對生存期的影響。 結果： ①免疫組織化學顯示HMGA2在78

10、％(46/59)NSCLC組織中表達，HMGA2主要在細胞核內分布。一些腫瘤細胞的胞質中也有微弱著色，并觀察到散在的支氣管上皮基底細胞核也有表達。而10例非腫瘤組織中均不表達，兩者比較有顯著性差異(X2=23.39P=0.000)。 ②HMGA2蛋白表達與NSCLC患者臨床病理特征之間的關系不同的腫瘤組織學類型，患者年齡，性別，吸煙史間HMGA2表達差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但不同的腫瘤TNM分期，原發(fā)腫瘤大小，淋巴結

11、轉移狀態(tài)間有顯著性差異(P<0.05)。I期患者的表達率52.9％，II期患者的表達率87.5％，III期患者的表達率88.9％，組間比較有顯著性差異(P=0.013)，可見HMGA2表達水平與TNM分期有關，且分期越高，表達率越高。無淋巴結轉移HMGA2表達率59.1％，有淋巴結轉移HMGA2表達率89.2％，兩者也有顯著性差異(P=0.007)。 ③HMGA2表達與生存期之間的關系HMGA2陰性表達患者中位生存期1034天，

12、而陽性表達患者692天。由Kaplan-Meier生存曲線看出HMGA2陰性表達患者的生存曲線雖在陽性表達患者之上，但是Log-rank檢驗，兩者總體生存無統(tǒng)計學差異(P=0.183)，將患者年齡，性別，病理類型，TNM分期，淋巴結轉移，腫瘤大小，HMGA2表達狀態(tài)采用COX模型多因素回歸分析，發(fā)現只有TNM分期是影響本組患者預后的獨立因素(X2=6.48P=0.039)。 結論：HMGA2在非小細胞肺癌中呈過度表達，并與TNM

13、分期，淋巴結轉移相關。但不能作為獨立預后因素。 第三部分：HMGA2，ERCC1在非小細胞肺癌中的表達相關性 目的：探討非小細胞肺癌體內ERCC1蛋白表達與HMGA2蛋白表達的關系。 方法：應用免疫組織化學SP方法檢測59例I-III期NSCLC患者的腫瘤組織中ERCC1及HMGA2的表達。采用非參數方法Spearman相關分析兩者蛋白表達相關性。 結果：Spearman等級相關分析發(fā)現兩者表達相關系數是

14、rs=0.232,P值是0.077，無統(tǒng)計學意義。 結論：I-III期非小細胞肺癌患者ERCC1蛋白表達與HMGA2蛋白表達無相關性。 總結： 本文采用免疫組織化學SP方法檢測I-III期手術后并行鉑類輔助化療的非小細胞肺癌患者體內ERCC1的表達及其與OS的關系，HMGA2的表達及其與OS的關系。ERCC1蛋白表達與HMGA2蛋白表達的相關性。發(fā)現I-III期NSCLCERCC1表達陰性組可從鉑類輔助化療中獲益