TRIM調(diào)控DNA病毒感染所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答及TLR信號(hào)通路的機(jī)制研究.pdf

1、固有免疫系統(tǒng)是機(jī)體防御病原體的第一道防線。宿主細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別病原相關(guān)分子模式(PAMP)。激活的PRR受體可以引發(fā)下游信號(hào)傳遞，促進(jìn)炎癥因子、趨化因子以及干擾素等的產(chǎn)生。而含有RING結(jié)構(gòu)域的TRIM家族分子在固有免疫信號(hào)通路調(diào)節(jié)中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。通過(guò)一系列的工作研究，我們聚焦在TRIM30α和TRIM35兩個(gè)分子上，他們分別在DNA病毒感染所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答和TLR信號(hào)通路中發(fā)揮重要的負(fù)性調(diào)控作用。
　　

2、1.TRIM30α通過(guò)作用于靶點(diǎn)STING負(fù)性調(diào)控DNA病毒感染所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答
　　胞質(zhì)DNA引起的過(guò)激免疫反應(yīng)可以導(dǎo)致自身免疫性疾病，因此自身穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)對(duì)于抑制自身免疫和宿主生存具有很重要的意義。我們發(fā)現(xiàn)在樹(shù)突狀細(xì)胞中TRIM30α可以被1型單純皰疹病毒(HSV-1)誘導(dǎo)表達(dá)。在細(xì)胞受到DNA或者DNA病毒感染時(shí)，TRIM30α基因被下調(diào)或者敲除TRIM30α都可以促進(jìn)Ⅰ型干擾素和白介-6的產(chǎn)生。TRIM30α基因缺失的小鼠對(duì)于

3、DNA病毒有更強(qiáng)的抵抗力。生化分析發(fā)現(xiàn)TRIM30α可以與STING有相互作用，STING是DNA信號(hào)通路的重要接頭蛋白。通過(guò)進(jìn)一步的研究，我們發(fā)現(xiàn)TRIM30α通過(guò)介導(dǎo)STING275位賴(lài)氨酸分子K48連接的泛素化，使其通過(guò)蛋白酶體途徑，促進(jìn)STING發(fā)生降解。這些研究表明，E3泛素連接酶TRIM30α能夠通過(guò)作用于靶點(diǎn)STING分子，抑制DNA病毒引起的過(guò)激免疫反應(yīng)。
　　2.TRIM35通過(guò)使IRF7泛素化降解抑制了TLR7

4、/9下游的Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。TLR7/9可以識(shí)別病毒核酸，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。TRIM35可以被TLR7/9通路誘導(dǎo)表達(dá)，進(jìn)而和Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF7相互作用，誘導(dǎo)IRF7發(fā)生泛素化并降解。因此TRIM35能夠通過(guò)調(diào)控IRF7的穩(wěn)定性負(fù)性調(diào)控TLR7/9信號(hào)通路。
　　綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)重要的調(diào)控蛋白TRIM30α和TRIM35的新功能，他們作為E3泛素連接酶分別在DNA病毒感染細(xì)胞引發(fā)的免疫應(yīng)答以及TLR7/9