藥物輔料用聚乳酸-乙醇酸75-25（PLGA75-25）的合成、質(zhì)量及動力學(xué)研究.pdf

1、聚乳酸(PLA)屬于聚酯類高分子聚合物，其酯鍵在水和氧的作用下易降解為乳酸，進而分解為二氧化碳和水，具備良好的生物相容性、生物降解性、無毒，被大量用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。針對PLA親水性能不足等特點，近年來對其親水改性研究日漸深入，尤其是利用羥基脂肪酸，目前研究較多的是乙醇酸(GA)合成共聚物一聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)。作為藥物緩釋輔料PLGA通常使用辛酸亞錫為催化劑，該催化劑對人體是有害的，而在一些特殊制劑中的應(yīng)用(如疫苗注射微球、基因微

2、球等)要求PLGA低毒甚至無毒。 本文首次采用高純度乳酸、乙醇酸直接縮聚合成無催化劑的端羧基PLGA，并分別采用了低毒性辛酸鋅代替辛酸亞錫為催化劑通過開環(huán)聚合法合成端羧基酯封端PLGA。 本文第二章對聚乳酸-乙醇酸(75/25) (PLGA75/25)的合成及其質(zhì)量進行了研究。通過減壓蒸餾的方法制備了丙交酯并對其純度進行了分析，結(jié)果表明丙交酯含量在99.95％以上，適合開環(huán)聚合合成PLGA(75/25)使用。通過

3、乳酸和乙醇酸水解制得不含任何雜質(zhì)的高純度乳酸、乙醇酸，并且在不使用任何催化劑條件下直接縮聚合成端羧基PLGA(75/25)，結(jié)果表明，在165℃、0.01MPa、反應(yīng)16h，聚合物分子量達到最大為4976，產(chǎn)率為37％。以強酸性陽離子交換樹脂為催化劑，由乳酸和乙醇酸直接縮聚合成端羧基PLGA(75/25)，結(jié)果表明，在催化劑用量為0.1％(wt)、170℃、0.01MPa、縮聚反應(yīng)16h，聚合物分子量最大為5579，產(chǎn)率為34.8％。分

4、別以辛酸鋅、辛酸亞錫為催化劑，以水、正十二醇為封端劑，合成了不同分子量端羧基/酯封端PLGA(75/25)，比較了分別以辛酸鋅、辛酸亞錫為催化劑對合成工藝的影響以確定是否可以用辛酸鋅代替辛酸亞錫為催化劑合成PLGA(75/25)的合成新工藝，并且對分別以水、正十二醇為封端劑時對合成工藝的穩(wěn)定性的影響以確定是否可以用水代替正十二醇為封端劑合成PLGA75/25的合成新工藝，結(jié)果表明，催化劑用量為0.05％(wt)、160℃、反應(yīng)15h可得

5、到PLGA(75/25)黏均分子量M<,η>達到極大值，并且可以通過調(diào)節(jié)封端劑用量來調(diào)節(jié)分子量的大小，黏均分子量可達到從幾千到幾十萬，可以完全采用對人體更為有益的辛酸鋅為催化劑代替辛酸亞錫來合成PLGA(75/25)，通過調(diào)節(jié)水用量來控制合成PLGA(75/25)分子量與正十二醇比較，實際操作性稍差。利用紅外光譜和核磁共振譜技術(shù)對合成PLGA(75/25)進行了結(jié)構(gòu)表征，另外對PLGA75/25藥用輔料進行了一系列的質(zhì)量研究。利用紫外分

6、光光度儀研究了加替沙星PLGA75/25緩釋膜的釋藥情況，考察了PLGA75/25緩釋性能，研究表明：加替沙星PLGA(75/25)膜可以有效的延長加替沙星在體內(nèi)的釋放時間，說明PLGA(75/25)對藥物具有緩釋作用；PLGA(75/25)分子量的不同導(dǎo)致釋藥速率的不同，分子量越高，其藥物釋放越緩慢，反之越快。 縮聚反應(yīng)動力學(xué)的研究，無論在理論上還是在實際生產(chǎn)都有極為重要的意義。在理論上，通過動力學(xué)的研究可以揭示縮聚反應(yīng)的微觀機