Sclerostin、OPG及RANKL在注射唑來磷酸鈉治療絕經后骨質疏松患者中濃度的早期表達變化.pdf

1、背景：骨骼的代謝在人體中十分活躍，骨重建(bone remodeling)伴隨一生，使骨組織處于不斷更新中。在正常人骨重建過程中，骨形成作用與骨吸收作用處于動態(tài)平衡，但是在絕經、衰老、Ca／Vit D缺乏、煙酒、糖皮質激素、制動等因素作用下，該平衡被打破，破骨細胞的骨吸收作用大于成骨細胞的骨形成作用，引起骨質疏松癥[1]。據研究發(fā)現，調控骨重建的多條信號轉導通路包括調控成骨細胞的Wnt／β—Catenin信號通路和破骨細胞OPG/RAN

2、KL/RANK信號通路等[2-5]。在成骨細胞發(fā)育分化過程中,Wnt/β-catenin信號傳導通路系統(tǒng)發(fā)揮著重要的作用[6-7]。Wnt/β-Catenin信號通路的激活可促進成骨前體細胞的增值與分化，減少成熟成骨細胞的凋亡，提高成骨細胞的分化能力從而抑制破骨細胞的分化能力[8]。 Sclerostin是由SOST基因產生，并在骨細胞中表達約95％[9]。據研究顯示， Sclerostin大量存在予骨髓漿中，而在破骨細胞、成骨細胞及骨

3、襯中不表達[10]。它通過與Wnt/β-鏈蛋白信號受體LRP5/6結合，抑制 Wnt/β-鏈蛋白信號通路調節(jié)骨代謝，從而抑制骨形成。動物實驗顯示，在敲除SOST基因的大鼠模型中，大鼠模型骨量明顯增加[11]。在SOST基因缺失的硬化性狹窄癥(sclerosteosis)和van Buchem病中，兩種患者均出現骨量的異常增加[12-13]。據統(tǒng)計，隨著年齡的增長，絕經后婦女血清中Sclerostin表達升高，這提示Sclerostin在

4、絕經后婦女的骨形成中起著重要的作用。在參與破骨細胞和基質細胞增殖分化，調節(jié)骨吸收中，OPG-RANK-RANKL系統(tǒng)是重要的調控因子[15-16]。RANKL通過結合在破骨細胞的表面上的RANK受體，刺激破骨細胞分化和成熟，從而抑制破骨細胞的細胞凋亡和增加骨再吸收。而由多種細胞分泌OPG競爭性的與RANKL結合，阻斷RANKL與RANK結合機制，抑制破骨細胞分化，抑制骨吸收。因唑來膦酸鈉參與骨吸收的調節(jié)， RANK/RANKL/ OPG

5、通路也許與唑來膦酸鈉分子調節(jié)機制存在關聯。大量研究提示，作為骨吸收指標的血清CTX和NTX是使用最廣泛的[17]。對于反映骨形成的指標，最近很多臨床試驗提示，血清PINP和PICP的敏感性可能更高。雙磷酸鹽已成為臨床上治療骨質疏松的一線藥物，其作用機制主要是通過抑制破骨細胞的活性而減緩骨吸收，并在骨形成中也存在影響，而唑來磷酸鈉在大規(guī)模的臨床試驗中突顯其優(yōu)勢，每年一次5mg注射劑量在治療絕經后骨質疏松患者中使其骨代謝指標降低并提升骨密度

6、，從而降低骨折風險。而在國內外參考文獻中，運用唑來磷酸鈉治療絕經后骨質疏松患者后Sclerostin、OPG及RANKL的濃度表達及相關聯系還不確定。
　　目的：本實驗通過運用唑來磷酸鈉治療絕經后骨質疏松患者，檢測患者注射前后Sclerostin、OPG及sRANKL水平變化，從而探索唑來磷酸鈉的藥物關聯骨轉換表的作用機制，并為臨床聯合用藥提供參考依據。
　　方法：收集我院55-80歲診斷為絕經后骨質疏松癥患者（排除繼發(fā)性骨

7、質疏松、慢性腎病、肝病、已接受唑來磷酸鈉或類似藥物治療等患者）22例，測定靜脈注射唑來磷酸鈉第0、2、7、30天患者血清中sclerostin、RANKL、OPG、CTX（骨吸收指標）及PINP（骨形成指標），觀察血清sclerostin及RANKL、OPG水平及其變化與骨吸收、骨形成指標的Pearson's相關分析。
　　結果：⑴在注射唑來膦酸鈉后，骨吸收指標CTX在第2、7、30天明顯降低，并與注射當天比較有統(tǒng)計學意義（P<0

8、.01）；骨形成指標PINP在第2、7、30天降低，但在第7、30天與注射當天比較有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。⑵在注射唑來膦酸鈉后，sclerostin在第2、7天急劇上升并有統(tǒng)計學意義（P<0.01），在第30天后慢慢下降；sclerostin的變化與CTX的變化在第2天（r=-0.518；P=0.013）、第7天（r=-0.571；P=0.006）、第30天（r=-0.484；P=0.022）呈負性相關并有統(tǒng)計學意義；與PINP變

9、化在第2天（r=-0.927；P<0.01）第7天（r=-0.562；P=0.006）、第30天（r=-0.451；P=0.035）呈負性相關并有統(tǒng)計學意義。⑶在注射唑來膦酸鈉后，RANKL在第2、7天上升，在第30天后下降，但無統(tǒng)計學意義（P>0.05）; OPG成上升趨勢，但無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　結論：①在注射唑來膦酸鈉后早期,骨吸收指標CTX與骨形成指標PINP降低。②在注射唑來膦酸鈉后早期，sclerosti