茵梔黃分散片的藥學(xué)研究.pdf

1、目的：茵梔黃制劑由茵陳、梔子、金銀花和黃芩四味藥組成，其主要功用為清熱解毒、利濕退黃，臨床上主要用于肝膽濕熱證的治療，如急性肝炎、慢性遷延性肝炎和重癥肝炎等，長(zhǎng)期應(yīng)用以來(lái)臨床反映療效確切。茵梔黃制劑現(xiàn)傳統(tǒng)劑型為口服液和注射劑，口服液存在攜帶不方便的缺點(diǎn)，注射劑不良反應(yīng)較多，在一定程度上限制了其使用。分散片(dispersible tablets)系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，將茵梔黃制劑制備成分散片不僅可以提高其體內(nèi)生物利用度，

2、還能明顯降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。本課題以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)原則，運(yùn)用現(xiàn)代制藥工藝，從藥材的提取、分散片的制備、質(zhì)量控制到體內(nèi)生物利用度等方面對(duì)該制劑的臨床前藥學(xué)部分進(jìn)行了研究，為實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化提供了一定的借鑒思路。 方法： 茵陳藥材的提?。孩僖蕴J丁的含量為質(zhì)控指標(biāo)，采用UV測(cè)定其含量；②在單因素考察的基礎(chǔ)上，以提取物中蘆丁的含量為指標(biāo)，采用L9(34)正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化茵陳中總黃酮的提取工藝。 梔子藥材的提?。孩僖?/p>

3、梔子苷的含量為質(zhì)控指標(biāo)，采用HPLC法測(cè)定其含量；②在單因素考察的基礎(chǔ)上，以提取物中梔子苷的含量為指標(biāo)，采用L9(34)正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化梔子中梔子苷的提取工藝。 金銀花藥材的提取：①以綠原酸的含量為質(zhì)控指標(biāo)，采用HPLC法測(cè)定其含量；②在單因素考察的基礎(chǔ)上，以提取物中綠原酸的含量為指標(biāo)，采用L9(34)正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化金銀花中綠原酸的提取工藝。 茵梔黃分散片的制備：①以片劑的成形性能、分散均勻性及崩解時(shí)限等為考察指標(biāo)，進(jìn)行單

4、因素試驗(yàn)以確定分散片的輔料；②以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，采用L9(34)正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化分散片的處方工藝。 茵梔黃分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：包括鑒別、含量測(cè)定、分散均勻性、體外溶出度試驗(yàn)等。 茵梔黃分散片的初步穩(wěn)定性考察：考察影響因素試驗(yàn)中溫度、濕度、光照對(duì)分散片穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目的影響。 比較茵梔黃分散片與普通片的Beagle犬體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)。 結(jié)果： 茵陳藥材的提?。孩偬J丁在18.29~91.441~g

5、.mL-l范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9994)，方法精密度RSD％=0.90％，低、中、高濃度組平均加樣回收率分別為100.4％、100.9％、98.7％，重現(xiàn)性及穩(wěn)定性良好，可以用于茵陳提取物中總黃酮的定量；②茵陳總黃酮的最佳提取工藝為加用50％乙醇，加至10倍量體積，回流提取3次，每次1.5h。 梔子藥材的提?。孩贄d子苷在0.0238~0.2618lag范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(1=0.9995)，方法精密度RSD％=0.98％

6、，低、中、高濃度組平均加樣回收率分別為99.7％、98.1％、100.4％，重現(xiàn)性良好，可以用于梔子提取物中梔子苷的定量；②梔子苷的最佳提取工藝為加用70％乙醇，加至8倍量體積，回流提取3次，每次2h。 金銀花藥材的提?。孩倬G原酸在0.01024-0.512μg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)，方法精密度RSD％=1.26％，低、中、高濃度組平均加樣回收率分別為99.2％、100.9％、101.2％，重現(xiàn)性良好，可以用于金

7、銀花提取物中綠原酸的定量；②綠原酸的最佳提取工藝為加用15倍量水，煎煮3次，每次30min。 茵梔黃分散片的制備：①根據(jù)單因素試驗(yàn)結(jié)果，選擇交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作崩解劑，微晶纖維素為填充劑，50％7,醇為潤(rùn)濕劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑；②采用L9(34)正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化出的處方為10％交聯(lián)聚維酮、6％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、40％微晶纖維素；③采用濕法制粒壓片法。 建立了茵梔黃分散片中梔子藥材、金銀花藥材、黃芩苷的鑒別方法

8、，建立了分散片中黃芩苷含量的HPLC測(cè)定方法，所建立的含量測(cè)定方法準(zhǔn)確可靠、靈敏度高、重現(xiàn)性好，藥物濃度和峰面積具有良好的線性關(guān)系，且輔料對(duì)含量測(cè)定無(wú)干擾。茵梔黃分散片崩解時(shí)限均在3min之內(nèi)，且崩解后混懸液均能通過(guò)2號(hào)篩，選擇水作為溶出介質(zhì)，2min時(shí)分散片的溶出度已經(jīng)大于85％，表明該分散片的分散均勻性和溶出度均符合中國(guó)藥典(2005版)的規(guī)定。 影響因素試驗(yàn)顯示，高溫、高濕試驗(yàn)使茵梔黃分散片的片色變深，片面變得粗糙，黃芩苷

9、含量降低，崩解時(shí)限和T5o變長(zhǎng)，而強(qiáng)光照射試驗(yàn)對(duì)上述幾項(xiàng)考察項(xiàng)目影響較小。藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示，茵梔黃分散片和普通片的.AUC(0-24)分別為(9.829±0.213)mg.L-1.h、(6.722±0.137)mg.L-1.h，Cmax分別為(2.442±0.079)mg.L-1、(1.055±0.054)mg.L-1，Tmax分別為(2.075±0.192)h、(4.083±0.209)h，以普通片為對(duì)照，Beagle犬給予茵梔

10、黃分散片的相對(duì)生物利用度為146.2％。表明分散片可以在體內(nèi)快速崩解、釋藥，達(dá)峰時(shí)間極顯著縮短，達(dá)峰濃度顯著升高，以普通片為參比制劑，顯示分散片可以明顯提高藥物的體內(nèi)生物利用度。 結(jié)論： 所建立的藥材提取方法，提取物中有效成分的含量高、純度高；分散片劑型符合治療所需的快速釋藥要求，并經(jīng)體外溶出度試驗(yàn)和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證；所建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能夠控制制劑的質(zhì)量，保證藥物療效；采用該工藝制備的茵梔黃分散片質(zhì)量穩(wěn)定可控，是一