代謝酶基因CYP1A1、CYP2E1和GSTM1多態(tài)性與肺癌遺傳易感性的病例對照研究.pdf

1、肺癌是中國人群惡性腫瘤死因的首位。流行病學(xué)研究顯示，吸煙和環(huán)境致癌物在肺癌發(fā)生中有重要作用。大多數(shù)致癌物在體內(nèi)都要通過代謝酶作用才能發(fā)揮致癌效應(yīng)，而許多代謝酶基因都存在基因多態(tài)性現(xiàn)象。由于代謝酶在許多前致癌物代謝活化和代謝解毒方面扮演了重要角色，以及代謝酶基因多態(tài)性對酶活性的影響，因此深入探討不同代謝酶基因型多態(tài)性分布與肺癌遺傳易感性之間的關(guān)系是十分必要的。這不僅有助于揭示肺癌分子流行病學(xué)機制，而且可以為肺癌篩查和早期診斷提供新的途徑和

2、方法。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，代謝酶CYP1A1，CYP2E1和GSTM1多態(tài)性與肺癌風(fēng)險相關(guān)。為了探討這幾種重要的代謝酶基因與中國人群肺癌遺傳易感性之間的相關(guān)性，本研究應(yīng)用病例對照的研究方法，應(yīng)用PCR，AS-PCR和PCR-RFLP等技術(shù)檢測了150例中國四川漢族肺癌和152例中國四川漢族健康人的CYP1A1基因Exon7多態(tài)性，CYP2E1基因的RsaI/PstI和DraI多態(tài)性和GSTM1基因多態(tài)性的分布頻率，并分析了這幾種重要的代謝

3、酶基因多態(tài)性與中國四川漢族人群肺癌遺傳易感性之間的相關(guān)性，以及上述代謝酶基因多態(tài)性和吸煙在中國四川漢族人群肺癌易感性中的交互作用，同時還探討了不同組織學(xué)樣本在基因多態(tài)性檢測中的可行性。本研究觀察到： 1.肺癌組和對照組之間的CYP1A1Exon7三種多態(tài)基因型分布頻率分別為21.3％、69.3％、9.3％和25.7％、69.1％、5.3％，分布頻率在兩組間比較無顯著性差異(X2=0.634，P=0.728)。 2.攜帶突

4、變Val基因的個體較攜帶Ile/Ile基因型的個體患肺癌的危險性增加，攜帶Ile/Val和Val/Val基因型的個體患肺癌的OR分別為1.104和1.529，按照吸煙因素分層后，這種趨勢仍然存在。 3.隨著吸煙劑量的增加，攜帶Ile/Val和Val/Val基因型的個體患肺癌的風(fēng)險逐漸增大，其中輕度吸煙者患肺癌的OR為1.231，重度吸煙者患肺癌的OR增加到1.842。 4.攜帶Ile/Val和Val/Val基因型的個體較

5、攜帶Ile/Ile基因型的個體患肺鱗癌的風(fēng)險顯著增加(OR=3.510，95％CI=1.326-9.293，P=0.011)，但在腺癌中沒有發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性(OR=1.398，95％CI=0.690-2.832)。 5.肺癌組的c1/c1，c1/c2和c2/c2基因型頻率分別為62.7％，34.7％和2.7％，對照組的三種基因型頻率分別為54.6％，41.4％和3.9％;CYP2E1基因的RsaI/PstI多態(tài)基因型分布

6、頻率在兩組間比較無顯著性差異(X2=3.186，P=0.203)。 6.以c1/c1野生基因型個體為參考，攜帶c1/c2基因型的個體患肺癌的OR為0.729，攜帶c2/c2基因型的個體患肺癌的OR為0.589，攜帶至少有一個C2基因型的個體患肺癌的危險性均小于攜帶c1/c1基因型的個體。按年齡、性別和吸煙狀況等校正后這種趨勢仍然存在。把c1/c2和c2/c2基因型合并后一起與c1/c1基因型比較，仍然得到相似的結(jié)果(校正后的OR

7、=0.635，95％CI=0.385-1.046，P=0.074)。 7.按照吸煙因素分層，在不吸煙和吸煙個體中，攜帶c1/c1基因型的個體較攜帶突變基因型的個體肺癌風(fēng)險增加，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。沒有發(fā)現(xiàn)RsaI/PstI基因型、不同吸煙劑量與肺癌易感性的相關(guān)性。 8.與攜帶至少一個突變c2基因型的個體比較，攜帶c1/c1基因型的個體患肺腺癌的風(fēng)險顯著增加(OR=2.152，95％CI=1.130-4.09

8、9，P=0.02)。按年齡、吸煙等因素調(diào)整后這種增加患肺腺癌風(fēng)險的作用仍然存在(OR=2.440，95％CI=1.235-4.820，P=0.01)；但沒有發(fā)現(xiàn)c1/c1基因型與肺鱗癌易感性的相關(guān)性。 9.肺癌組的DD，DC和CC基因型頻率分別為58.7％，35.3％和6％，對照組則分別為52％，40.1％和7.9％。CYP2E1基因的DraI多態(tài)基因型分布頻率在兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(X2=1.756，P=0.416)。

9、 10.與攜帶DD野生基因型比較，攜帶突變C基因的個體患肺癌的危險小于攜帶DD基因型的個體，按照吸煙因素和吸煙劑量分層后，這種趨勢仍然存在，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。 11.與攜帶DC和DC基因型的個體比較，攜帶DD基因型的個體患肺腺癌的風(fēng)險增加(OR=1.638，95％CI=0.873-3.073，P-0.125)，攜帶DD基因型的個體患肺鱗癌的OR為1.206(95％CI=0.670-2.172)。 12.同

10、一組肺癌病人腫瘤組織，癌旁肺組織，遠癌肺組織，淋巴結(jié)組織，支氣管組織和靜脈血樣本的GSTM1基因型是一致的。 13.肺癌組GSTM1(-)頻率(53.3％)顯著高于對照組(40.1％)(X2=5.255，P=0.022)。按照年齡、性別和吸煙狀況校正后，這種差異性仍然具有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=6.646，P=0.010)。 14.按年齡、性別和吸煙狀況校正后，攜帶GSTM1(-)基因型的個體患肺癌的風(fēng)險是攜帶GSTM1(+)

11、基因型個體的1.9倍(95％CI=1.171-3.191，P=0.010)。 15.GSTM1(-)基因型增加不吸煙個體和吸煙個體患肺癌的風(fēng)險，在吸煙者中，攜帶GSTM1(-)的吸煙者較攜帶GSTM1(+)的吸煙者患肺癌的風(fēng)險顯著增加(OR=2.416，95％CI=1.161-5.030)，其增加程度遠遠高于總的肺癌風(fēng)險(OR=1.933)。 16.隨著累計吸煙量的增加，攜帶GSTM1(-)基因型的個體患肺癌的風(fēng)險逐步增

12、高，OR從不吸煙個體的1.823到輕度吸煙組2.184(95％CI=0.820-5.818)，而攜帶GSTM1(-)基因型的重度吸煙者患肺癌的OR高達2.958(95％CI=0.933-9.383)。 17.GSTM1(-)基因型增加不包括腺癌和鱗癌在內(nèi)的其他類型肺癌(包括小細胞肺癌，腺鱗癌等)的風(fēng)險，并具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.204，95％CI=1.429-12.365)。 18.以同時攜帶GSTM1(+)和Ile/

13、Ile野生基因型的個體為比較對象，其他多態(tài)性基因型的聯(lián)合均增加患肺癌的風(fēng)險。同時攜帶GSTM1(-)和Ile/Ile野生基因型的個體患肺癌的OR為3.683(P=0.021)，而同時攜帶GSTM1(-)和Val突變基因型的個體患肺癌的OR為2.307(P=0.031)。GSTM1(-)和Val基因型的聯(lián)合顯著增加肺癌易感性。 19.對照組同時攜帶GSTM1(+)和c2突變基因型的個體的基因型頻率顯著高于肺癌組，分別為27.6％和

14、13.3％(P=0.014)。 20.與同時攜帶c2和GSTM1(+)基因的個體比較，攜帶GSTM1(+)和c1/c1基因型的個體患肺癌的風(fēng)險增加2.477倍(95％CI=1.211-5.064，P=0.013)。GSTM1(-)和RsaI/PstI所有基因型的聯(lián)合均顯著增加患肺癌的風(fēng)險，同時攜帶GSTM1(-)和c1/c1基因型的個體患肺癌的風(fēng)險最高(OR=3.523，P=0.001)，同時攜帶GSTM1(-)和c2突變基因型

15、的個體患肺癌的OR為3.232(P=0.003)。 21.與同時攜帶GSTM1(+)基因型和DC或CC基因型的個體比較，同時攜帶GSTM1(-)和DC或CC基因型的個體患肺癌的OR為2.504(P=0.016)；同時攜帶GSTM1(-)和DD基因型的個體患肺癌的風(fēng)險增加2.763倍(P=0.006)。 結(jié)論：(1)GSTM1(+)和c2基因型為中國四川漢族人群的肺癌保護性基因，而GSTM1(-)、c1/c1基因型和Val