檳榔堿的合成及毒性與藥理藥效初步評價.pdf

1、檳榔堿是中藥檳榔中最具生物活性的成分之一,具有驅(qū)蟲、促進胃腸平滑肌運動、抗病原微生物等作用.在獸醫(yī)臨床上,檳榔堿主要用于治療動物的絳蟲感染.本品(檳榔堿)主要從植物中提取獲得,然而其天然產(chǎn)物含量只有0.1﹪～O.6﹪,再加上藥材來源有限,傳統(tǒng)方法提取率低,從而大大限制了其在臨床上的應(yīng)用. 本實驗對檳榔堿的化學(xué)合成工藝進行了研究,對原有工藝進行了優(yōu)化改進.新工藝采用煙酸經(jīng)過酯化反應(yīng)生成煙酸甲酯,然后經(jīng)過N-甲基化生成碘化煙酸甲酯N

2、-甲基銨鹽,再經(jīng)液化硼氫化鈉還原生成檳榔堿,其和適量的氫溴酸反應(yīng)放于40℃～50℃蒸干,用無水乙醇重結(jié)晶得到氫溴酸檳榔堿.新工藝不僅收率高、產(chǎn)物簡單、易純化、操作簡便、而且容易轉(zhuǎn)化為工業(yè)生產(chǎn).在實驗第三步一還原反應(yīng)的過程中發(fā)現(xiàn),溶解液比例、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、還原劑的質(zhì)量,這四個因素的變化會對合成收率產(chǎn)生影響.為了尋求最優(yōu)的生產(chǎn)條件以提高收率,對這四個因素利用正交法設(shè)計試驗.四因素三水平共進行九次試驗即L<,9>(3<'4>).對九次試

3、驗結(jié)果用極差法和方差法進行分析,得出新工藝第三步的最佳條件為乙醇濃度(43﹪)、反應(yīng)溫度(0℃～3℃)、反應(yīng)時間(10小時)、還原劑的質(zhì)量[還原劑/鯰鹽(反應(yīng)物)=0.333]其合成收率可達到78.11﹪以上. 利用薄層層析法(TLC)對氫溴酸檳榔堿進行初步鑒定,結(jié)果顯示在離薄層層析板原點同一水平處出現(xiàn)兩個桔紅色的點,再結(jié)合樣品的熔點測定結(jié)果168℃～170℃(文獻值為169℃～171℃),從而初步判定合成物質(zhì)為氫溴酸檳榔堿.重

4、結(jié)晶后,利用高相液相對合成的氫溴酸檳榔堿進行含量測定,結(jié)果顯示經(jīng)過重結(jié)晶之后的氫溴酸檳榔堿的含量可達98.91﹪以上.進一步精制之后對氫溴酸檳榔堿的結(jié)構(gòu)進行鑒定,紫外光譜、紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜鑒定結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)品一致. 對檳榔堿及氫溴酸檳榔堿毒理學(xué)進行初步評價,根據(jù)寇氏法計算小鼠口服檳榔堿LD<,50>為174.71mg/kg.Bw,其可信區(qū)間為145.22～210.14mg/kg.BW;小鼠口服氫溴酸檳榔堿(以

5、檳榔堿計算)LD<,50>為454.38mg/kg.Bw,其可信區(qū)間為422.26～488.95 mg/kg.Bw.對氫溴酸檳榔堿對胃腸運動影響進行了研究,發(fā)現(xiàn)氫溴酸檳榔堿能促進小鼠小腸的推進率,能興奮家兔小腸平滑肌和豚鼠的胃體肌條,增加胃腸道平滑肌的張力和振幅.對其藥效學(xué)進行評價,以氫溴酸檳榔堿為主要成分組方制成相應(yīng)的制劑,對其驅(qū)蟲效果進行實驗.對50份犬糞樣進行檢查,9例查出有犬復(fù)孔絳蟲卵,按2.5mg/kgBW劑量給藥兩次,記錄癥