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文檔簡介
1、目的:通過大鼠急性心肌缺血再灌注模型,觀察心肌缺血后處理(ischemic postconditioning,I-PostC)及重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)對離體主動脈條片內(nèi)皮舒縮功能、外周血一氧化氮(nitrous oxide,NO)含量、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)活性、主動脈組織中磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phos
2、phatidylinositol-3-kinase/Protein kinase B,P13K/Akt)mRNA表達及蛋白表達水平的影響,旨在研究P13K/Akt信號通路對I-PostC大鼠血管內(nèi)皮功能的影響及rhEPO的干預(yù)。
方法:將42只SD雄性大鼠隨機分為7組:①假手術(shù)組(Sham組):冠脈只穿線不結(jié)扎;②缺血/再灌注組(ischemia/reperfusion,I/R組):冠脈結(jié)扎30min、再灌3h;③缺血后處
3、理組(I-PostC組):于再灌注3h前進行3次10sR/I循環(huán);④渥漫青霉素+缺血后處理組(Wort+I-PostC)組:于3次10sR/I循環(huán)前經(jīng)頸靜脈注射Wortmannin(Wort),15 ug/kg,余同I-PostC組;⑤促紅素組(rhEPO組):再灌注3h前,腹腔注射rhEPO,5000 U/kg:⑥Wort+rhEPO組:再灌注前,先后給予Wort和rhEPO,劑量及給藥方法同上;⑦rhEPO+I-PostC組:再灌注
4、前,腹腔注射rhEPO,5000 U/kg,并給予3次10s R/I循環(huán)。測定各組血清中NO含量、NOS活性;取胸主動脈制成條片行離體器官灌流實驗,測定其對去氧腎上腺素(phenylephrine,PE)的收縮反應(yīng)、對乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)的內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)和對硝普鈉(sodium nitroprusside,SNP)的非內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng);逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(reversetranscriptase-pol
5、ymerase chain reaction,RT-PCR)法檢測各組主動脈組織中Akt mRNA水平、免疫組織化學(xué)法檢測各組主動脈組織中Akt的蛋白表達水平。
結(jié)果:(1)血清NO含量、NOS活性:I/R組、Wort+I-PostC組、Wort+rhEPO組較Sham組血清NO含量、NOS活性均明顯降低(P<0.05),I-PostC組、rhEPO組和rhEPO+I-PostC組血清NO含量、NOS活性較I/R組明顯增高
6、(P<0.05);Wort+I-PostC組和Wort+rhEPO組較I-PostC組血清NO含量、NOS活性顯著降低(P<0.05);Wort+rhEPO組較rhEPO組明顯降低(P<0.05)。rhEPO+I-PostC組較rhEPO組血清NO含量及NOS活性有增高趨勢,但差異無顯著性;I-PostC組、rhEPO組、rhEPO+I-PostC組與Sham組間兩兩比較,均未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);Wort+I-PostC組
7、、Wort+rhEPO組與I/R組間兩兩組比較,亦未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。(2)離體主動脈條片內(nèi)皮舒縮功能:I/R組、Wort+I.PostC組和Wort+rhEPO組較Sham組主動脈條片對乙酰膽堿舒張的IC50均明顯增大(P<0.05);I-PostC組、rhEPO組、rhEPO+I.PostC組較I/R組IC50均明顯減?。≒<0.05);Wort+I-PostC組、Wort+rhEPO組較I-PostC組IC50明顯
8、增大(P<0.05);Wort+rhEPO組較rhEPO組IC50明顯增大(P<0.05)。I-PostC組、rhEPO組、rhEPO+I-PostC組主動脈條片對乙酰膽堿舒張的IC50均無明顯差異。而各組對PE的收縮反應(yīng)和對SNP的非內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)均無明顯差異(P>0.05)。(3)主動脈組織中Akt mRNA表達:各組大鼠主動脈組織均有Akt mRNA的表達,以Sham組表達最低。I-PostC組、rhEPO組、rhEPO+I-
9、PostC組較I/R組顯著增高(P<0.05);Wort+I-PostC組、Wort+rhEPO組較I-PostC組明顯降低(P<0.05);rhEPO組和rhEPO+I-PostC組較Wort+I-PostC組顯著增高(P<0.05);Wort+rhEPO組較rhEPO組顯著降低(P<0.05);mEPO+I-PostC組較Wort-rhEPO組顯著增高(P<0.05)。而I-PostC組、rhEPO組、I-PostC+rhEPO組3
10、組間及I/R組、Wort+I-PostC組、Wort+rhEPO組3組間差異均無顯著性。(4)主動脈組織中Akt蛋白表達:各組大鼠主動脈組織均有Akt蛋白表達,以Sham組表達最低。I-PostC組、rhEPO組、rhEPO+I-PostC組較I/R組顯著增高(P<0.05);Wort+I-PostC組、Wort+rhEPO組較I-PostC組明顯降低(P<0.05);rhEPO組和rhEPO+I-PostC組較Wort+I-PostC
11、組顯著增高(P<0.05);Wort+rhEPO組較rhEPO組顯著降低(P<0.05):rhEPO+I-PostC組較Wort+rhEPO組顯著增高(P<0.05)。而I-PostC組、rhEPO組、I-PostC組+rhEPO組3組間Akt蛋白的表達以及I/R組、Wort+I-PostC組、Wort+rhEPO組3組間Akt蛋白的表達差異均無顯著性。
結(jié)論:(1)大鼠心肌IRI,可引起主動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能嚴重受損。
12、(2)I-PostC能顯著改善IRI所致的主動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能。(3)P13K特異性抑制劑Wort,可削弱I-PostC對主動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的改善作用,降低主動脈織組中Akt mRNA表達及蛋白表達水平,提示I-PostC對IRI所致內(nèi)皮功能失調(diào)的保護作用可能與激活P13K/Akt信號通路及其下游靶點eNOS有關(guān)。(4)rhEPO亦能改善IRI所致的主動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能,發(fā)揮與I-PostC相似的血管內(nèi)皮功能的保護作用。(
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