MicroRNA-31靶向Gpre5a負(fù)向調(diào)控外周Treg細(xì)胞的研究.pdf

1、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的失調(diào)與多種自身免疫性疾病相關(guān)，其重要的機(jī)制是外周產(chǎn)生的適應(yīng)型或者誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(pTreg)數(shù)量不足而導(dǎo)致Treg所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答作用減弱。pTreg的分化需要TCR信號(hào)的激活以及細(xì)胞因子TGF-β1和IL-2的共同作用。然而，調(diào)控pTreg產(chǎn)生的關(guān)鍵性內(nèi)在機(jī)制尚未明確。有文獻(xiàn)報(bào)道，維甲酸可以通過(guò)核內(nèi)維甲酸受體(RARs)及維甲酸X受體（RXRs），調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，從而影響細(xì)胞的增殖、分化和存活。雖然有

2、關(guān)維甲酸可以促進(jìn)pTreg細(xì)胞分化的研究早有報(bào)道，但是對(duì)于維甲酸怎樣促進(jìn)pTreg產(chǎn)生的相關(guān)機(jī)制尚不明確。我們發(fā)現(xiàn)在TGF-β1誘導(dǎo)分化的Treg細(xì)胞中miR-31表達(dá)下降，同時(shí)可以被FoxP3下調(diào)，從而負(fù)向調(diào)控naive CD4+T細(xì)胞向iTreg細(xì)胞分化。我們構(gòu)建了CD4+T細(xì)胞條件性敲除miR-31的小鼠，對(duì)其誘導(dǎo)EAE疾病模型后，病情較對(duì)照組明顯減輕。我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-31的靶基因Gprc5a(G protein-cou

3、pled receptor，family C，group5，memberA)，miR-31可以通過(guò)與Gprc5a3'UTR區(qū)域結(jié)合從而影響Gprc5a的表達(dá)，Gprc5a的缺失會(huì)減弱機(jī)體內(nèi)naive CD4+T細(xì)胞向pTreg細(xì)胞的分化能力，Gprc5a-/-小鼠誘導(dǎo)EAE模型后，病情加重。基于維甲酸在pTreg分化能力方面的重要作用，我們研究發(fā)現(xiàn)miR-31和其靶基因維甲酸誘導(dǎo)蛋白Gprc5a在iTreg分化方面起著重要的調(diào)節(jié)作用，揭