多發(fā)性骨骺發(fā)育不良家系的基因定位與突變檢測(cè).pdf

1、多發(fā)性骨骺發(fā)育不良(Multiple Epiphyseal Dysplasia，MED)是一種遺傳性骨軟骨發(fā)育不良疾病，是最常見(jiàn)的骨骼發(fā)育不良疾病之一，其發(fā)病率為1/10000。MED遺傳方式和臨床表現(xiàn)都具有顯著異質(zhì)性。遺傳方式以常染色體完全顯性遺傳為主，少數(shù)為隱性遺傳。目前為止，已發(fā)現(xiàn)其中5個(gè)不同的基因可引起顯性多發(fā)性骨骺發(fā)育不良：包括編碼軟骨低聚物基質(zhì)蛋白的COMP，分別編碼Ⅸ型膠原α1，α2，andα3鏈的COL9A1，COL9A

2、2，COL9A3，以及編碼matrilin-3的MATN3。隱性遺傳MED(rMED)是由編碼畸形發(fā)育不良硫酸鹽轉(zhuǎn)移因子的DTDST/SLC26A2突變引起的。多發(fā)性骨骺發(fā)育不良臨床表現(xiàn)主要為輕到中度的身材矮小，髖關(guān)節(jié)和/或膝關(guān)節(jié)早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎；影像學(xué)上則相應(yīng)表現(xiàn)為泛發(fā)的長(zhǎng)骨骨骺骨化延遲以及形狀的改變，但一般不累及脊柱或輕度累及。
　　 我們所研究的是一個(gè)至少遺傳五代的MED大家系。我們對(duì)家系中15例患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了

3、比較分析。利用微衛(wèi)星標(biāo)記對(duì)已知的可引起常染色體顯性遺傳MED的5個(gè)基因進(jìn)行了連鎖分析，并在COMP基因遺傳位點(diǎn)(19p13.1)發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果(LOD=3.24,θ=0.01)。
　　 通過(guò)測(cè)序檢測(cè)到COMP基因第13外顯子的三核苷酸重復(fù)(GAC)5擴(kuò)增至(GAC)6，家系中所調(diào)查患者均攜帶該突變?；颊吲R床表型較為多樣化，但所有的臨床資料和影像學(xué)資料顯示為MED表型，部分表型與假性軟骨發(fā)育不良(Pseudoachondroplas

4、ia，PSACH)表型重合。同時(shí)通過(guò)文獻(xiàn)檢索和研究，我們發(fā)現(xiàn)三核苷酸重復(fù)(GAC)5的擴(kuò)增或縮短均可引起MED或PSACH，這是否是一種新的三核苷酸重復(fù)變異還有待進(jìn)一步考證。我們所收集的該MED家系的臨床和影像學(xué)資料，擴(kuò)充了MED臨床表型譜，為后期的基因型-表型關(guān)系研究提供了豐富的資料，對(duì)MED和PSACH的基因診斷，人類COMP蛋白質(zhì)功能的進(jìn)一步了解都具有重要的意義。同時(shí)，這些資料也有利于對(duì)家系中其他成員進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建立的分子診