母系遺傳高血壓線粒體tRNA基因突變及脂聯(lián)素通路的調(diào)控機制研究.pdf

1、心血管疾病已成為危及人類生命安全的首要原因。其中,原發(fā)性高血壓(essential hypertension,,EH)是心血管疾病中最常見的危險因素,也是臨床最常見的心血管疾病。我國成年人高血壓的患病率呈增長趨勢。2002年,我國18歲以上的居民高血壓患病率為18.8％,2010年中國成年人高血壓患病率上升為33.5%,成年男性為35.1%。近年來研究發(fā)現(xiàn),部分EH患者具有母系遺傳特征,而母系遺傳是線粒體DNA(mitochondria

2、l DNA,mtDNA)傳遞所特有的遺傳模式。Fuents等4報道子代高血壓與母親高血壓病有顯著的相關(guān)性,并進(jìn)一步指出mtDNA突變與血壓升高有關(guān),但其中的機制尚未明確。因此,我們擬以小樣本人群作為研究對象,試圖揭示線粒體突變導(dǎo)致具有母系遺傳特征的原發(fā)性高血壓發(fā)生及發(fā)展的機制。
　　我們通過問卷調(diào)查及全線粒體基因測序分析,研究了115個家系,根據(jù)志愿者及其三代親屬高血壓的發(fā)病情況,進(jìn)行分組,分別為母系遺傳EH家系(A組,n=17)

3、、非母系遺傳EH家系(B組,n=65)、正常對照家系(C組,n=33)。通過比對線粒體tRNA變異及高血壓發(fā)生情況,我們發(fā)現(xiàn),線粒體tRNA基因的突變與EH的發(fā)生有較好相關(guān)性, EH患者的線粒體tRNA基因突變明顯增多;mtDNA A5823G、mtDNA T4386C及mtDNA C15910T突變與母系遺傳EH的發(fā)生可能更加密切,推測對于EH的發(fā)生可能發(fā)揮重要作用;mtDNA5597缺失與EH的發(fā)生可能有一定的關(guān)系,但與母系遺傳高血

4、壓無必然聯(lián)系。
　　為了進(jìn)一步明確mtDNA C15910T與母系遺傳EH的關(guān)系,我們對攜帶該突變的內(nèi)蒙家系和涿州家系的所有母系成員進(jìn)行了全線粒體基因測序,并對比血生化指標(biāo)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),攜帶mtDNA C15910T的2系母系成員EH發(fā)生率為59.3%,其中男性發(fā)生率為90%,明顯高于中國普通人群高血壓患病率(33.5%);攜帶mtDNA C15910T原發(fā)性高血壓成員的發(fā)病年齡與相應(yīng)性別和年齡的人群比較顯著提前;對比軟體動物

5、到人類的12種生物發(fā)現(xiàn),mtDNA15910具有高度的生物保守性;mt DNA15910為線粒體tRNAThr基因D-loop臂上的一個堿基,野生型為C,和15897位點G形成D-loop臂上第一個堿基對,mtDNA C15910T突變后可能影響了tRNAThr的穩(wěn)定性及功能,進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能異常;攜帶mtDNA C15910T成員的血清鈉和氯化物水平明顯增高,合并EH的母系成員血清鈉、氯化物水平增加更為顯著,提示mtDNA C159

6、10T除本身可能致病外,也可能通過影響血清鈉及氯化物水平促發(fā)血壓升高。
　　為了進(jìn)一步揭示mtDNA C15910T導(dǎo)致母系遺傳EH的發(fā)生機制,我們通過體外培養(yǎng)外周靜脈血單個核細(xì)胞(PBMCs),分別對涿州家系的高血壓母系成員(n=6,EH+Mu組)、涿州家系非高血壓母系成員(n=6,Mu組)、單純EH組(n=6, EH組)及正常對照組(n=6,Con.組)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),攜帶mtDNA C15910T成員的細(xì)胞活力增加,增殖明顯,

7、ATP生成增多導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS增加,線粒體功能障礙而導(dǎo)致脂肪組織分泌APN水平降低;低脂聯(lián)素進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖,產(chǎn)生更多的ROS,形成惡性循環(huán),共同作用促進(jìn)mtDNA C15910T母系遺傳EH的發(fā)生;mtDNA C15910T突變成員的血漿APN、細(xì)胞AdipoR1及其信號通路的關(guān)鍵分子PGC-1α明顯降低,ERRα則明顯增高,提示mtDNA C15910T突變可能通過改變APN、AdipoR1、PGC-1α或APN、ERRα導(dǎo)致血壓