TMPRSS4在肝細胞肝癌組織中的表達及其與肝癌術(shù)后生存的相關(guān)性分析.pdf

1、背景：肝細胞肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的10大惡性腫瘤之一，從全球而言，在各種腫瘤致死的原因中，肝癌在男性列第2位，女性列第6位，其的發(fā)病率具有地區(qū)分布差異性，而我國是肝細胞肝癌的高發(fā)區(qū)，每年發(fā)病人數(shù)高達30多萬，占世界肝癌患者的60％。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，確立了肝癌以外科治療為主的綜合治療原則，然而由于肝細胞肝癌惡性度高、發(fā)病隱匿、轉(zhuǎn)移早、復(fù)發(fā)率高、死亡率高等特點，肝細胞肝癌切除術(shù)后5年生存率較低，因此需要尋找和肝細胞肝癌發(fā)生相關(guān)及可以評

2、估肝細胞肝癌切除術(shù)后生存的敏感指標，從而更早的、更準確的對肝細胞肝癌進行診斷和肝癌術(shù)后患者的預(yù)后評估，及時的指導(dǎo)臨床醫(yī)師為患者制定個體化針對性的綜合治療及早期復(fù)查方案，進而更好的對肝細胞肝癌的發(fā)展進行干預(yù)。
　　近期多個研究表明，跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRS Ss)的過表達和腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲等有關(guān)?？缒そz氨酸蛋白酶，又名Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶(TTSPs)是一類定位于細胞膜上具有保守絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域的蛋白家族，TTSPs

3、通過介導(dǎo)細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，協(xié)調(diào)各種細胞功能，調(diào)節(jié)細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移?？缒そz氨酸蛋白酶4(TMPRSS4)是TTSPs的新家族成員，其在胰腺癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌和胃癌細胞表面高表達，根據(jù)最新研究發(fā)現(xiàn)TMPRSSs4是介導(dǎo)癌細胞的入侵、遷移、粘附及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等過程中的一個重要中介，因此，TMPRSS4作為一個癌癥潛在診斷和預(yù)后標志物被提出來。TMPRSS4是否也能在肝細胞肝癌組織中表達并指導(dǎo)預(yù)后，目前該方面的研究較少

4、。在該研究中，主要探究TMPRSS4在肝細胞肝癌組織中的表達及其與肝癌術(shù)后生存的相關(guān)性分析。
　　目的：探究跨膜絲氨酸蛋白酶4(TMPRSS4)在肝細胞肝癌組織中的表達及患者行根治性肝癌切除術(shù)后的生存評估，進而提出將TMPRSS4作為肝細胞肝癌發(fā)生和發(fā)展評估的指標，指導(dǎo)臨床診斷、治療策略和早期干預(yù)方案。
　　方法：分析由398名肝細胞肝癌并行根治性切除術(shù)后患者相關(guān)資料及切除腫瘤組織芯片組成的數(shù)據(jù)庫，運用免疫組化的方法評估肝細

5、胞肝癌組織表面和癌旁正常組織表面跨膜絲氨酸蛋白酶4表達情況，并將這些組織芯片根據(jù)肝癌細胞表面跨膜絲氨酸蛋白酶4是否高表達將研究對象分為2組:TMPRSS4表達陽性組128人和表達陰性組270人，這兩組患者人口統(tǒng)計學(xué)資料相似;兩組總體發(fā)病情況相似;對比這兩組患者腫瘤大小、血管侵犯、TNM分期及術(shù)后生存情況等，運用統(tǒng)計學(xué)方法分析兩組之間的差別是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果：TMPRSS4蛋白主要在肝癌細胞細胞質(zhì)或細胞膜表面表達，其顆粒

6、經(jīng)過免疫組化染色后呈棕黃色或棕褐色。根據(jù)肝癌組織和癌旁正常組織進行免疫組織化學(xué)染色后給予計算最終的染色強度得分，可見TMPRSS4在肝癌組織中的表達較癌旁正常組織明顯上調(diào)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.001)。
　　在TMPRSS4表達情況和腫瘤TNM分期相關(guān)性的研究中，398例的研究對象，HCC處于TNM分期Ⅰ-Ⅱ期者352例，處于TNM分期Ⅲ期者46例，TNM分期Ⅰ-Ⅱ期的肝癌組織中TMPRSS4的陽性表達率為29.8％

7、; TNM分期Ⅲ期的肝癌組織中TMPRSS4的陽性表達率為50％。以上結(jié)果顯示:TMPRSS4蛋白在肝癌Ⅲ期患者中的表達明顯高于Ⅰ-Ⅱ期患者(p＜0.05)。
　　在TMPRSS4表達情況和腫瘤大小相關(guān)性的研究中，腫瘤的大小根據(jù)直徑是否大于5cm將其分為兩組，其中腫瘤大小≤5cm組229例，腫瘤大?。?cm組169例;229例腫瘤大小≤5cm的肝癌組織中TMPRSS4的陽性表達率為27.5％;169例腫瘤大小＞5cm的肝癌組織中T

8、MPRSS4的陽性表達率為38.5％。以上結(jié)果顯示:腫瘤大?。?cm的患者TMPRSS4的陽性率高于腫瘤大小≤5cm患者(p＜0.05)。
　　在TMPRSS4表達情況和腫瘤血管侵犯發(fā)生相關(guān)性的研究中，有血管侵犯的肝癌患者中，TMPRSS4的陽性表達率為40.6％;無血管侵犯的肝癌患者中，TMPRSS4的陽性表達率為29.3％。根據(jù)相應(yīng)數(shù)據(jù)結(jié)果和統(tǒng)計學(xué)分析顯示:有血管侵犯的患者TMPRSS4的陽性率高于無血管侵犯者(p＜0.05)

9、，TMPRSS4的高表達和肝癌的血管侵犯相關(guān)。
　　運用多變量分析法對可能影響肝癌患者行根治性切除術(shù)后生存情況的因素進行分析，分析結(jié)果顯示TMPRSS4蛋白表達是否陽性這一因素的風(fēng)險比(HR)為2.20，95％置信區(qū)間為1.66-2.90，p＜0.001，說明TMPRSS4表達情況可以作為影響肝癌患者行根治性切除術(shù)后生存情況的獨立危險因素。
　　在TMPRSS4與HCC根治性切除術(shù)后生存情況相關(guān)性整體分析研究中，所有研究對象

10、中，TMPRSS4表達陽性組的1年總生存率(OS)為82.2％，3年總生存率為50.0％，5年總生存率為34.9％; TMPRSS4表達陰性組的1年總生存率為93.3％，3年總生存率為75.6％，5年總生存率為60.9％，以上數(shù)據(jù)并結(jié)合相關(guān)生存曲線，可顯示TMPRSS4表達陽性組的總生存率低于TMPRSS4表達陰性組(p＜0.001)。TMPRSS4表達陽性組的1年無復(fù)發(fā)生存率為76.8％，3年無復(fù)發(fā)生存率為46.4％，5年無復(fù)發(fā)生存率

11、為37.1％; TMPRSS4表達陰性組的1年無復(fù)發(fā)生存率為87.9％，3年無復(fù)發(fā)生存率為69.0％，5年無復(fù)發(fā)生存率為56.9％，根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)合其的生存曲線可顯示TMPRSS4表達陽性組的無復(fù)發(fā)生存率低于TMPRSS4表達陰性組(p＜0.001)。
　　在TMPRSS4與HCC根治性切除術(shù)后生存情況相關(guān)性分層分析研究中，根據(jù)患者的腫瘤TNM分期給予分層研究，TNM分期Ⅰ-Ⅱ期者352例，處于TNM分期Ⅲ期者46例，352例的Ⅰ-Ⅱ

12、期的肝癌患者中，TMPRSS4表達陽性組105例，TMPRSS4表達陰性組247例，46例的TNM分期Ⅲ期的肝癌患者中，TMPRSS4表達陽性組23例，TMPRSS4表達陰性組23例，根據(jù)隨訪結(jié)果繪制生存曲線，根據(jù)結(jié)果顯示:Ⅰ-Ⅱ期肝癌TMPRSS4表達陽性組5年總生存率為41.7％，Ⅰ-Ⅱ期肝癌TMPRSS4表達陰性組5年總生存率為62.9％，結(jié)合生存曲線，Ⅰ-Ⅱ期肝癌患者中TMPRSS4表達陽性組的總生存率低于TMPRSS4表達陰性

13、組(p＜0.001);Ⅰ-Ⅱ期肝癌TMPRSS4表達陽性組5年無復(fù)發(fā)生存率為40.7％，Ⅰ-Ⅱ期肝癌TMPRSS4表達陰性組5年總生存率為58.0％，結(jié)合生存曲線，Ⅰ-Ⅱ期肝癌患者中TMPRSS4表達陽性組的無復(fù)發(fā)生存率低于TMPRSS4表達陰性組(p＜0.001)，這樣的結(jié)果在Ⅲ期肝癌患者中同樣出現(xiàn)。
　　結(jié)論：TMPRSS4在肝癌組織的表達較癌旁正常組織中上調(diào)，其的表達水平和腫瘤的大小、腫瘤的TNM分期、是否血管侵犯存在正相關(guān)