中國散發(fā)感音神經(jīng)性聾患者GJB2基因突變的篩查分析.pdf

1、感音神經(jīng)性聾是人類最常見的先天性疾患之一,也是耳科門診最常見的疾患之一,由遺傳、老化、耳毒性藥物、感染及噪聲等多因素共同作用而形成。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,新生兒的耳聾發(fā)病率高達(dá)1~3/1000;在先天性耳聾中,有50％是由于遺傳因素引起的,其中70~80％是常染色體隱性遺傳,而50％的常染色體隱性遺傳性耳聾是與GJB2基因突變有關(guān)。自1997年第一個(gè)GJB2致耳聾突變被報(bào)道以來,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過150個(gè)GJB2基因突變,其中,60％是常染色體隱性遺傳

2、,20％的突變對(duì)聽力的影響不明確。據(jù)不同文獻(xiàn)報(bào)道,GJB2突變的頻率有種族特異性。例如,高加索人群最常見突變?yōu)?5delG,猶太人群為167delT,而東亞人群最常見突變?yōu)?35delC。我國的感音神經(jīng)性聾患者絕對(duì)數(shù)量超過8千萬,占耳聾患者的63％。我院耳科門診有可達(dá)2~10％的患者是由于單純雙側(cè)感音神經(jīng)性聾而就診。近幾年來,我國多個(gè)中心均展開了在聾啞學(xué)校為主的對(duì)GJB2基因突變的篩查,也指出了235delC為我國最常見的GJB2致聾突

3、變,檢出率高達(dá)13％~21％,常見的多態(tài)性突變(SNP)如79G＞A,有爭議的突變?nèi)?09G＞A。但是針對(duì)散發(fā)的門診耳聾患者,尤其是對(duì)輕到中度耳聾患者的GJB2突變篩查,以及其致聾臨床特征的描述尚比較缺乏。因此,在我國門診散發(fā)感音神經(jīng)性聾患者中開展篩查,將GJB2基因突變檢測(cè)從中度、極重度聾患者推廣到輕、中度聾患者,將對(duì)耳聾的臨床及產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢以及完善遺傳性耳聾的流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫有重要意義。
　　目的:了解門診散發(fā)感音神經(jīng)性聾

4、患者的GJB2基因突變情況以及與聽力表型的關(guān)系。方法:對(duì)2008年5月29日到2010年3月25日來我院耳科門診就診的233名感音神經(jīng)性聾患者及其85名有血緣關(guān)系的直系親屬,以及100名聽力正常的志愿者進(jìn)行GJB2基因編碼區(qū)和線粒體12SrRNA突變篩查。結(jié)果:233名患者中,172名(73.8％)檢測(cè)到GJB2基因序列改變,109G＞A攜帶者57例(24.5％),等位基因頻率17.4％;235delC攜帶者25例(10.7％),等位基

5、因頻率6.9％。47例(20.2％)考慮為GJB2基因突變致聾,5例(2.1％)考慮與線粒體DNA致聾突變有關(guān)。檢出GJB2序列改變17種,新突變4種。在GJB2致病突變中,最常見的是109G＞A(32例),占GJB2相關(guān)性耳聾患者的68.1％,包括純合24例,占患者的10.3％,占GJB2相關(guān)性耳聾患者的51.1％。其次為235delC(18例),占GJB2相關(guān)性耳聾患者的38.3％,235delC純合突變7例,只占患者的3％,占GJ

6、B2相關(guān)性耳聾患者的14.9％。299-300delAT相關(guān)的病例4例,占GJB2相關(guān)性耳聾患者的8.5％,包括299-300delAT純合1例?；颊呓M檢出復(fù)合雜合致病突變15例,包括109G＞A/235delC4例,109G＞A/299-300delAT1例,109G＞A/427C＞T2例,235delC/299-300delAT3例,176del16/35delC、235delC/504insAACG、235delC/605ins4

7、6、235delC/257C＞G、79G＞A,109G＞A/478G＞A各1例。在患者親屬組及正常對(duì)照組均未發(fā)現(xiàn)109G＞A純合突變或含109G＞A的復(fù)合雜合致病突變,只發(fā)現(xiàn)109G＞A雜合突變(15例和6例)。線粒體DNA致病突變包括1555A＞G3例,1494C＞T1例,1519insCA1例。結(jié)論:1.GJB2109G＞A是散發(fā)感音神經(jīng)性聾患者的最常見的致病突變,并以常染色體隱性形式遺傳致病。列第二、三位的分別為235delC,2

8、99-300delAT。2.發(fā)病特點(diǎn):235delC純合患者的發(fā)病年齡較早,85.7％在出生到5歲之前,病情較重,42.9％為重到極重度聽力損失,聽力曲線57.1％為平坦型;109G＞A純合子患者發(fā)病年齡稍晚,從5到47歲不等,在各年齡段均有分布,病情較輕,95.8％為輕到中度聽力損失,聽力曲線87.5％為下降型。3.79G＞A+341A＞G是多態(tài)性改變。4.認(rèn)為257C＞G,478G＞A為致病突變;368C＞A突變性質(zhì)不明確;新發(fā)現(xiàn)的