病毒表位的“分子模擬”與多發(fā)性硬化癥-類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫學(xué)發(fā)病關(guān)聯(lián)性的初步研究.pdf

1、眾所周知，現(xiàn)代免疫學(xué)主要的杰出貢獻(xiàn)是揭示了傳統(tǒng)免疫學(xué)中一系列令人迷惑的現(xiàn)象：（1）T細(xì)胞通過其TCR分子識別由MHC分子遞呈的抗原肽，而從MHC分子的抗原肽結(jié)合槽中洗脫下來的分子，90％以上為自身抗原肽，包括各種類型的自身MHC分子，提示了T細(xì)胞識別自身成分具有的普遍性；（2）免疫應(yīng)答調(diào)控基因的結(jié)構(gòu)變異可誘發(fā)自身免疫??；（3）盡管腫瘤患者免疫功能低下，但可檢測到較正常人高得多的自身抗體，并有自身抗原編碼基因的大量激活；（4）幾乎所有引起

2、自身免疫病的病理性淋巴細(xì)胞克隆都可以在健康人的淋巴細(xì)胞庫（repertoire）中找到，頻率為1/107左右?，F(xiàn)代免疫學(xué)的另一杰出貢獻(xiàn)是預(yù)示了用免疫調(diào)節(jié)和免疫干預(yù)的研究成果解釋了自身免疫病的發(fā)病機(jī)制和臨床應(yīng)用的可行性。機(jī)體免疫系統(tǒng)藉助正負(fù)反饋調(diào)節(jié)維持自身穩(wěn)定，當(dāng)穩(wěn)定遭至破壞即引起的兩個(gè)極端性病理效應(yīng)：出現(xiàn)腫瘤/持續(xù)感染（應(yīng)答不足）和自身免疫病（應(yīng)答亢進(jìn)）。就后者而言，可能更多地涉及負(fù)反饋機(jī)理的失調(diào)。而負(fù)反饋失調(diào)如何造成自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞

3、克隆的病理性擴(kuò)增，是一個(gè)重要的科學(xué)問題。 多發(fā)性硬化癥（MS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）作為自身免疫病“三大頑癥”，由于所具有的危害性和可能相似的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理已被列為我國關(guān)注的重大疾病。多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）嚴(yán)重累及患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）。該病始發(fā)于20-40歲的青壯年，在美國每年至少有350萬人患發(fā)MS，在我國，MS

4、正以每年50萬人數(shù)的發(fā)病率遞增。該病會造成感覺缺陷如運(yùn)動(dòng)、自律和神經(jīng)認(rèn)知功能的障礙而導(dǎo)致勞動(dòng)力喪失，雖然MS通常不會明顯縮短患者的壽命，但該病對于社會經(jīng)濟(jì)所造成負(fù)擔(dān)，其影響僅次于對患者身體的傷害。作為一個(gè)復(fù)雜性狀的疾病，MS被認(rèn)為是由環(huán)境因素和人類易感基因的相互作用而導(dǎo)致機(jī)體的免疫失衡。但其確切的發(fā)病機(jī)理仍“眾說紛紜”。 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）同屬一種病因未明的以侵犯四肢關(guān)節(jié)為主的常見自

5、身免疫病。在我國乃至亞洲，RA的發(fā)病率高達(dá)0.4％-1％，且具有高達(dá)15％的致殘率。目前正以每年400萬新增病例遞增。同其它自身免疫病一樣，長期以來仍限于用激素或非甾體類藥物姑息治療。 雖然MS和RA的發(fā)病機(jī)理仍未完全明了，然而其免疫學(xué)介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制研究早已提示：患者的遺傳背景、內(nèi)分泌因素、環(huán)境差異、細(xì)胞凋亡、尤以病毒感染與MS/RA發(fā)病可能密切相關(guān)，再者自身反應(yīng)性T細(xì)胞以及其分泌的炎癥因子均是MS和RA患者發(fā)病的高危因素。

6、 近年來本論文作者所在的上海市免疫學(xué)研究所與瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科開展了MS的合作研究，特別是與上海市長寧區(qū)光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院合作，在國家自然科學(xué)基金、863項(xiàng)目、上海市科委重大和重點(diǎn)項(xiàng)目基金的資助下，率先建立了RA基礎(chǔ)和臨床合作研究梯隊(duì)及技術(shù)平臺，完善了一定規(guī)模的MS/RA樣本庫，并從免疫遺傳學(xué)、細(xì)胞學(xué)、血清學(xué)和分子生物學(xué)多方面入手研究并取得了多項(xiàng)成果，相應(yīng)論文發(fā)表在2006年Genes and Immunity和20

7、07年Arthritis & Rheumatism等雜志上。 然而，我們發(fā)現(xiàn)在前期經(jīng)T細(xì)胞疫苗干預(yù)治療的RA患者中仍有部分RA患者其ACR僅為20，且自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆并未隨著TCV療程而消失；因此揭示和闡明MS和RA真正的發(fā)病機(jī)制的本質(zhì)變得尤為重要。 人們推測HHV-6/EBV可能是導(dǎo)致MS和RA發(fā)病的“罪魁禍?zhǔn)住保渲锌赡艿闹虏C(jī)理是基于病毒的“分子模擬”。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HHV-6和MBP，EBV gp110與HLA D

8、Rw4具有同源序列。當(dāng)病毒與MS的自身抗原MBP享有的共同肽段或抗原表位，EBV gp110與HLA-DRw4的MS/RA患者體內(nèi)被誘導(dǎo)和激活的T/B細(xì)胞經(jīng)胸腺陽性選擇隨即進(jìn)入外周末梢，可能就在感染期通過某種機(jī)制穿過血腦屏障或穿行至關(guān)節(jié)腔，這些T細(xì)胞（被稱為自身反應(yīng)性T細(xì)胞）在識別具有“交叉反應(yīng)”的病毒肽段的同時(shí)也將表達(dá)于自身神經(jīng)髓鞘的MBP和具有HLA-DRw4表位的組織細(xì)胞視為“靶抗原”攻擊之，造成腦組織損傷和關(guān)節(jié)滑膜組織的損傷以至

9、MS和RA的發(fā)生。然而盡管有很多證據(jù)說明病毒的“分子模擬”是一個(gè)較為合理的假說，可以用其來解釋MS和RA與HHV-6/EBV感染之間的關(guān)系，但作為MS和RA的真正發(fā)病機(jī)制還需要提供更多的免疫病理學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 因此本論文第一部分提出的科學(xué)問題是：闡明HHV-6病毒感染與多發(fā)性硬化癥發(fā)病的關(guān)聯(lián)性。 本論文的第二部分所要闡述的科學(xué)問題除了繼續(xù)闡明RA的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理并且首次嘗試應(yīng)用具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重功能的IFN-β，在觀