肌肉素（Musclin）對大鼠分化的成肌細胞葡萄糖攝取的影響及其分子機制的實驗研究.pdf

1、肌肉素(Musclin)是Nishizawa H．于2004年用信號序列示蹤的方法從小鼠骨骼肌首先提取并鑒定的一種生物活性因子，并降低分化的C2C12成肌細胞葡萄糖攝取。因此Musclin可能參與胰島素抵抗(IR)。 IR在人類普遍存在，特別是大多數(shù)2型糖尿病(T2DM)患者及肥胖者均可見IR。25％糖耐量正常者及25％的老年人身上亦可見IR。除此之外，即使在正常生理情況下，也會發(fā)生IR，如妊娠。因此，探討IR發(fā)生機制是最終可能

2、控制和改善IR的最根本途徑。以往對IR的研究大多是圍繞著靶器官及其胰島素受體進行的，近年來，隨著對脂肪組織這一內(nèi)分泌器官的逐漸認識，人們發(fā)現(xiàn)脂肪組織內(nèi)分泌功能失調(diào)是連接肥胖、IR和糖尿病間的重要橋梁。而脂肪細胞源因子，如瘦素(leptin)，抵抗素(resistin)，脂聯(lián)素(adiponectin)等表達異常是參與或加重IR及損傷β細胞功能從而誘發(fā)糖尿病的重要的分子機制。作為最大的胰島素敏感組織，骨骼肌參于健康人至少90％的胰島素刺激

3、葡萄糖處置。因此，Musclin的發(fā)現(xiàn)，勢必使人們對IR有更加深入的了解。 IR表現(xiàn)為靶器官，如肝臟、肌肉、脂肪組織等對胰島素介導的葡萄糖代謝作用不敏感。葡萄糖攝取的分子水平研究主要集中在葡萄糖轉運體及胰島素信號轉導通路。其中，骨骼肌中的葡萄糖轉運體研究最多的是葡萄糖轉運體4(GLUT4)，在沒有胰島素刺激時主要位于細胞內(nèi)的貯存囊泡內(nèi)。當胰島素與受體結合后，激發(fā)一系列級聯(lián)效應，導致富含GLUT4的囊泡向細胞外膜移動，囊泡膜與細胞

4、外膜融合，GLUT4轉位至細胞外膜且活性增加，與葡萄糖結合并發(fā)生結構改變，將葡萄糖轉運至細胞內(nèi)后恢復原來結構。T2DM的一個重要病理特征是對胰島素刺激的葡萄糖攝取的抵抗。由于上述過程是由位于細胞外膜上的GLUT4介導，因此GLUT4被認為對IR起著關鍵的作用；胰島素信號轉導通路研究最多的是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途徑。PI3K是細胞內(nèi)具有信號轉導和分子開關功能的多肽類物質(zhì)， 蛋白激酶B(AKT/PKB)是其下游效應分子。PI3K磷

5、酸化激活后激活AKT/PKB，從而啟動骨骼肌中的胰島素信號轉導通路，影響GLUT4 mRNA的合成，胞漿中高爾基體相應蛋白質(zhì)的合成，胞漿運輸及細胞膜轉位，進而影響葡萄糖的攝取。PPARγ是參與葡萄糖代謝的細胞核受體因子，與其下游因子LXRα通過亞基相連。Dalen等證實GLUT4基因受核因子肝X受體(liver X receptors，LXRs)α(LXRα)調(diào)控； LXRα調(diào)控GLUT4基因啟動子區(qū)域的一個保守序列，即DR-4反應元

6、件(GLUT4 LXRE)，從而提高外周組織對葡萄糖的攝取。上述細胞因子是否參與Musclin對大鼠分化的成肌細胞葡萄糖的攝取，如何參與等尚未清楚，特別是國內(nèi)未見報道。本研究通過對大鼠的一系列實驗來探討Musclin對肌細胞在葡萄糖攝取及其環(huán)節(jié)中的影響，并擬用PPARγ激動劑噻唑烷二酮類(TZD)藥物家族成員-羅格列酮來觀察PPARγ在Musclin引起IR效應中的作用，旨在從分子生物學水平探討Musclin對肌細胞在葡萄糖攝取及其環(huán)節(jié)