ERK1-2-STAT3信號通路在H-,2-O-,2-預處理的適應性細胞保護中的作用.pdf

1、細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2)是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)家族的經典轉導通路之一，是目前研究最為廣泛的ERK家族成員。ERK1/2可被MAPK酶(MEK1/2)激活，激活的MEK-ERK1/2信號引起ERK單體和二聚體的形成，然后通過被動擴散和主動運輸?shù)姆绞睫D入核內與核底物結合，調節(jié)轉

2、錄因子(如Elk1，ATF2，Sap-1 α，c-myc，STAT等)及一些激酶的活性，進而調節(jié)轉錄因子的靶基因如即早基因(IEG，如c-fos)、后期效應基因和熱休克基因等的表達，促進蛋白合成，完成對細胞外刺激的反應。一般認為ERK通路在促進神經元細胞增殖、分化及抑制細胞凋亡中發(fā)揮重要作用。其在預處理適應性保護作用中的研究日漸受到重視，越來越多的資料表明ERK在預處理中具有重要作用。研究表明ERK參與了藥物或缺血預處理誘導的心肌延遲保

3、護作用，參與了氧化應激預處理和腎臟缺血預處理的腎保護作用，但其是否參與H<,2>O<,2>預處理誘導的適應性細胞保護作用尚有待于闡明。 信號轉導和轉錄激活因子(Signal transducers and activators of transcription， STATs)是一類脫氧核糖核酸(DNA)結合蛋白，由750～850個氨基酸組成，哺乳動物中STAT家族成員包括STAT<,1>、STAT<,2>、STAT<,3>、ST

4、AT<,4>、STAT<,5A>、STAT<,5B>和STAT<,6>等7種亞型。非受體型酪氨酸激酶超家族中Janus激酶(JAK)家族及信號轉導轉錄活化蛋白家族STATs是細胞對細胞因子、生長因子等刺激因子等反應的一些基本蛋白分子，構成細胞因子信號轉導的經典途徑JAK-STAT途徑。細胞因子激活JAK，后者磷酸化STAT，從而激活STAT蛋白，激活前的STAT蛋白屬于胞漿蛋白，而活化后的STAT則以同源或異源二聚體的形式移位到胞核，在

5、靶基因的啟動子區(qū)域與特定的DNA元件結合，發(fā)揮其生物學活性。STA3廣泛表達于不同類型的細胞和組織中，參與細胞生長，惡性轉化凋亡等功能的調控，近年來以后大量實驗證實STAT3與中樞神經系統(tǒng)疾病、腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病等多種病理生理過程有著密切的關系。目前研究發(fā)現(xiàn)STAT可能是MAPK的天然底物之一，細胞中可能存在著MAPK-STAT這一信號轉導的旁路調節(jié)方式，具體機制不明。另外，我們實驗室的余惠旻等研究證實100 μmol/L H<,2>

6、O<,2>預處理可以誘導STAT3的酪氨酸磷酸化以及核轉移，激活JAK-STAT信號通路，發(fā)揮適應性神經細胞保護作用。但ERK1/2信號通路在H<,2>O<,2>預處理誘導的適應性細胞的保護中的作用及其機制尚未見報道，根據(jù)國內外對ERK1/2及STAT3在預處理作用中的研究，推測，可能存在ERK1/2-STAT3信號通路介導H<,2>O<,2>預處理的適應性細胞保護作用。為此，本研究主要探討：(1)100 μmol/L H<,2>O<,