烏拉地爾的合成及多晶型分析.pdf

1、烏拉地爾(Urapidil，URA)為新型的抗高血壓藥物，具有顯著的降血壓效果和獨(dú)特的降血壓機(jī)制。在20世紀(jì)初合成，于1981年首次在德國(guó)上市，目前已在英、法等30余個(gè)國(guó)家銷(xiāo)售。我國(guó)自引進(jìn)后因其療效確切、安全性高而得到廣泛應(yīng)用。 文獻(xiàn)報(bào)道了三條烏拉地爾的合成路線(xiàn)，烏拉地爾的藥理活性及其生物利用度與晶型有關(guān)。采用多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)研究表明，烏拉地爾存在7種組成形式即Ⅰ型結(jié)晶、Ⅱ型結(jié)晶、Ⅲ型結(jié)晶、單水合物、三水合物、五水合物和甲醇溶劑化物

2、；其中Ⅱ型結(jié)晶最為穩(wěn)定，生物利用度最高，最適合藥用，是工業(yè)化生產(chǎn)的最佳晶型。 本文通過(guò)理論分析和實(shí)踐嘗試，研究了烏拉地爾合成反應(yīng)機(jī)理，先后考察了6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、6-(3-羥丙基)氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、6-(3-氯丙基)氨基-1,3-二甲基脲嘧啶及烏拉地爾水合物這4個(gè)中間體的的合成方法和實(shí)驗(yàn)條件，優(yōu)化了合成路線(xiàn)，經(jīng)4步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物，總收率達(dá)85﹪。 為了考察結(jié)晶過(guò)程中溶劑對(duì)烏拉地爾晶型的影響，本