Smad2和Smad3在腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和腹膜纖維化中作用機(jī)制的研究.pdf

1、腹膜透析(Peritoneal Dialysis，PD)是臨床上治療急慢性腎功能衰竭．尿毒癥病人的主要替代治療方式之一。在開始進(jìn)行腹膜透析的2—3年內(nèi)，腹膜透析和血液透析的效果相當(dāng)，而且還能夠保留病人的殘存腎功能，但長期腹膜透析病人經(jīng)常發(fā)生腹膜纖維化(Peritoeneal Fibrosis，PF)，腹膜喪失了正常的結(jié)構(gòu)和功能，不能維持有效的充分的透析效果，制約了腹膜透析的應(yīng)用和發(fā)展。 腹膜纖維化是各種原因引起的腹膜問題的最后

2、轉(zhuǎn)歸。無論是反復(fù)發(fā)生的腹膜炎，還是非生理相容性的腹膜透析液與腹膜長期接觸產(chǎn)生的糖基化產(chǎn)物，或者腹透液在加熱處理過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，都是引起腹膜纖維化的可能原因。 腹膜纖維化的主要特征是細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix，ECM)在腹膜的大量沉積，這些細(xì)胞外基質(zhì)主要是由肌成纖維細(xì)胞(Myofibroblast，MyoF)分泌產(chǎn)生的。發(fā)生腹膜纖維化時(shí)大量的肌成纖維細(xì)胞在腹膜聚集，但正常時(shí)腹膜局部只有少量的肌成纖維

3、細(xì)胞。間皮細(xì)胞是位于腹膜的數(shù)量最大的細(xì)胞群體，近年來研究發(fā)現(xiàn)問皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化(Epithelial-to-Myofibroblast Transdifferentiation，EMT)可能是肌成纖維細(xì)胞的重要來源之一。體外研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)能夠誘導(dǎo)腹膜間皮細(xì)胞形態(tài)變化并表達(dá)肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志—平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-Smooth Muscle

4、Actin，α-SMA)。腹透病人的腹膜活檢標(biāo)本也有類似的發(fā)現(xiàn)。 關(guān)于腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和腹膜纖維化的分子機(jī)制，現(xiàn)在還沒有公認(rèn)的結(jié)論。有一些研究認(rèn)為p38絲裂素原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK)和蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)是可能的分子機(jī)制，但還沒有被廣泛證實(shí)。 TGF-β是強(qiáng)有力的致纖維化因子，也能夠啟動(dòng)并完成整個(gè)的細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程。已有

5、大量的研究證實(shí)了TGF-β在腹膜纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用是勿庸置疑的。 近年來發(fā)現(xiàn)的Smads蛋白家族是介導(dǎo)TGF-β家族的下游信號(hào)通道蛋白，TGF-β的許多作用都是由這一通路而實(shí)現(xiàn)的，其中Smad2和Smad3是介導(dǎo)TGF-β作用的受體調(diào)節(jié)Smad蛋白。在腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有Smads蛋白的存在，參與了TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，可能在腎小球硬化纖維化中發(fā)揮重要作用。但在腹膜透析中，TGF-β