環(huán)孢菌素H衍生物的合成及其生物學(xué)活性研究.pdf

1、環(huán)孢菌素H(CsH)對(duì)甲酰肽受體(FPR)功能的拮抗作用強(qiáng)于其他許多甲酰肽受體拮抗劑，在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、抗寄生蟲(chóng)以及抗病毒等方面也有一定的作用。構(gòu)效關(guān)系研究表明環(huán)孢菌素結(jié)構(gòu)中1位上的氨基酸…MeBmt對(duì)環(huán)孢菌素的生物學(xué)活性起著重要的作用，是環(huán)孢菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的一個(gè)重要位點(diǎn)。所以為了進(jìn)一步明確CsH的生物活性機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系，本研究以MeBmt作為結(jié)構(gòu)修飾的位點(diǎn)合成了CsH衍生物，測(cè)定了它們的生物學(xué)活性并對(duì)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步探索：

2、 1．合成并分離純化了未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的12個(gè)CsH衍生物，包括一對(duì)同分異構(gòu)體。對(duì)專利文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法進(jìn)行改良，對(duì)一些反應(yīng)條件進(jìn)行探索，提高了收率和簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟。 2．建立了以硅膠柱色譜、高速逆流色譜和高效液相色譜等現(xiàn)代化分離技術(shù)為主的分離純化方法，對(duì)合成得到的化合物進(jìn)行了有效而快速的純化。通過(guò)質(zhì)譜、液相一質(zhì)譜聯(lián)用和紅外光譜等進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)。 3．對(duì)Cst_I和合成的化合物進(jìn)行了抑制甲酰肽受體功能檢測(cè)。初步檢測(cè)結(jié)果提示

3、合成的CsH衍生物均對(duì)fMLF誘導(dǎo)的鈣流有一定的拮抗作用，但拮抗活性均比CsH低。 4．對(duì)Cst{和合成的化合物，進(jìn)行了體外對(duì)線蟲(chóng)C.elegans的生長(zhǎng)和生殖影響的試驗(yàn)。結(jié)果表明CsH和其衍生物對(duì)線蟲(chóng)C.elegans的生長(zhǎng)和生殖影響不大。 5．研究合成的化合物對(duì)真菌的生長(zhǎng)抑制活性。結(jié)果表明CsH衍生物的抗真菌譜窄，只對(duì)少數(shù)真菌有作用；個(gè)別化合物對(duì)某些特定菌有較強(qiáng)的抑制作用。 6．研究合成的化合物對(duì)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化