經(jīng)皮阻滯劑提高甲硝唑皮膚局部靶向性的研究.pdf

1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物通過人體皮膚吸收的一種給藥途徑。根據(jù)藥物分子靶向區(qū)域的不同,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)分為皮膚局部傳遞系統(tǒng)(DDS)與透皮藥物傳遞系統(tǒng)(TDDS)。對于局部經(jīng)皮給藥制劑,提高皮膚靶向性可以保持較大的皮膚滯留量以提高治療效果,并且減少藥物進入血液循環(huán)而產(chǎn)生的毒副作用。治療皮膚病制劑通過添加皮膚滲透修飾劑增加藥物在皮膚的滯留量、減少進入血液循環(huán)的藥量是一種非常有效的手段。
　　本課題旨在系統(tǒng)地研究阻滯劑對甲硝唑滲透吸收產(chǎn)生皮膚局部

2、靶向作用的機理。實驗以豬離體皮膚為實驗材料,甲硝唑為模型藥物,采用Franz擴散池進行體外透皮實驗,以HPLC法測定皮膚各層甲硝唑含量。通過去除角質(zhì)層實驗、計算機模型擬合、滲透修飾劑結(jié)構(gòu)類似物替換實驗考察了對1,4-環(huán)己二醇和1,2-己二醇產(chǎn)生聯(lián)合阻滯作用的影響因素。
　　計算機模型擬合1,4-環(huán)己二醇與1,2-己二醇存在于神經(jīng)酰胺通道中的狀態(tài)說明它們可以與角質(zhì)層中的神經(jīng)酰胺6形成較穩(wěn)定的雙側(cè)氫鍵。通過去除角質(zhì)層的系列實驗驗證了1

3、,4-環(huán)己二醇與1,2-己二醇對甲硝唑透皮吸收的協(xié)同阻滯作用依賴于皮膚角質(zhì)層的存在。
　　實驗分別將1,4-環(huán)己二醇替換為1,4-環(huán)己二甲酸、順-1,2-環(huán)己二醇、反-1,2-環(huán)己二醇,將1,2-己二醇替換為己酰胺、庚酰胺,進一步了解氫鍵等因素的對阻滯作用的影響。含有1,4-環(huán)己二甲酸的處方對甲硝唑的透皮吸收皆可產(chǎn)生皮膚靶向作用,而僅含有1,4-環(huán)己二甲酸的處方作用最強。這與皮膚滲透修飾劑分子大小、脂溶性以及與神經(jīng)酰胺形成雙側(cè)氫鍵

4、時所需的成鍵數(shù)目多寡相關(guān)。反-1,2-環(huán)己二醇與1,2-己二醇或1,2-庚二醇聯(lián)合應(yīng)用時可提高其單獨應(yīng)用時對甲硝唑的透皮吸收量,而順-1,2-環(huán)己二醇作用相反,表明羥基位置以及順反結(jié)構(gòu)影響滲透修飾劑間及與神經(jīng)酰胺形成氫鍵。己酰胺或庚酰胺與1,4-環(huán)己二醇聯(lián)合應(yīng)用較單獨應(yīng)用增加了甲硝唑皮膚靶向性,進一步驗證皮膚滲透修飾劑作用機理是滲透修飾劑與角質(zhì)層內(nèi)神經(jīng)酰胺形成了分子間氫鍵,且與分子大小、脂溶性相關(guān)。
　　阻滯劑加強皮膚的貯庫功能,