復方孕二烯酮及二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者IGF-1、IGFBP-1、腎素血管緊張素系統(tǒng)及促排卵結局的影響.pdf

1、目的：本研究通過測定多囊卵巢綜合征(PCOS)患者應用復方孕二烯酮(復方GES)及二甲雙胍前后血漿腎素活性(Plasmarenninactivity，PRA)、血管緊張素-Ⅱ(ATⅡ)，血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白-1(IGFBP-1)、胰島素(INS)及性激素水平，探討復方GES及二甲雙胍對PCOS患者卵巢腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)及血清IGF-1、IGFBP-1的影響及其可能的作用機制。并通過

2、病例對照研究評價復方GES及二甲雙胍作為PCOS患者接受促排卵治療的前期用藥，對促排卵結局的影響。 方法：選擇來我院生殖門診就診的PCOS患者52例，均為原發(fā)不孕，年齡22～37歲，其中肥胖者(體重指數BMI≥25kg/m2)24例，非肥胖者28例。隨機分為3組，其中實驗組兩組各20例，對照組12例。實驗一組患者于自然月經或黃體酮撤退性出血的第5天開始口服復方GES(商品名為敏定偶，由惠氏澳大利亞制藥公司生產)，1片/日×21天

3、，于撤退性出血的第5天開始下一周期的治療，連續(xù)3個月。實驗二組服用復方GES的方法同實驗一組，同時于月經期即可開始服用二甲雙胍，500mg，3/日，連續(xù)3個月。兩組患者皆于停藥后開始促排卵治療。對照組患者在完成各項檢查及除外其他不孕因素后，直接進行促排卵治療。 所有患者均于治療開始前，自然月經或黃體酮撤退性出血的第3-5天，上午9：00-10：00空腹坐位肘靜脈采血，留取血清及血漿，分別測定血漿PRA、ATⅡ及血清IGF-1、I

4、GFBP-1、空腹INS、空腹血糖(GLU)、黃體生成素(LH)、促卵泡素(FSH)、雄烯二酮(A2)、雌二醇(E2)、睪酮(T)。兩實驗組患者接受治療3個周期后，于撤退性出血的第3-5天重復上述各項指標的測定，并觀察臨床癥狀的改善及服藥期間的副反應。治療前后由專人負責超聲檢查，測量每側卵巢內卵泡數目并應用橢圓法測定卵巢體積。 實驗組及對照組患者均應用克羅米芬(cc)+絕經期促性腺激素(HMG)或尿促卵泡素(FSH)低劑量緩增方

5、案進行促排卵治療。陰道超聲監(jiān)測卵泡生長情況，觀察有無卵巢過度刺激征(OHSS)、黃素化卵泡不破裂綜合征(LUFS)等發(fā)生。排卵后給予黃體支持。排卵后4周超聲檢查若顯示有子宮內孕囊則判定為臨床妊娠。 各項檢驗數據、卵巢體積、卵泡數目及促排卵治療的HMG(或FSH)用量用-X±s表示。PCOS患者肥胖與非肥胖患者之間各項檢測結果的差異、實驗組服藥前后和服藥后兩實驗組之間的各項檢驗結果及卵巢體積、卵泡數目、促排卵HMG(或FSH)用量

6、之間的差異采用t檢驗分析。血漿PRA、ATⅡ及血清IGF-1、IGFBP-1與其他各因素之間的相關性采用相關性分析。各組的促排卵結果應用x2檢驗。所有數據均應用SAS統(tǒng)計分析軟件進行分析，P＜0.05即有統(tǒng)計學意義。 結果：本研究中PCOS肥胖患者的空腹INS水平及INS/GLU比值明顯高于非肥胖患者(P＜0.01)，血清IGFBP-1水平顯著低于非肥胖患者(P＜0.01)，肥胖與非肥胖患者其余各項檢驗結果之間均無顯著性差異(P

7、＞0.05)。相關性分析：PRA、ATⅡ與LH、A2、T及LH/FSH比值之間均呈顯著正相關(P＜0.05)，與其余各項之間無顯著相關性(P＞0.05)；血清IGFBP-1與BMI、空腹INS水平及INS/GLU比值之間呈顯著負相關(P＜0.01)，與其余各項因素之間均無顯著相關性(P＞0.05)；IGF-1與其他各項因素之間均無顯著相關性(P＞0.05)。 服藥前后各項結果的比較：實驗一組服藥3個周期后，FSH(P＜0.05)

8、、LH、A2、E2、T水平及LH/FSH比值(P＜0.01)均顯著下降，血漿PRA與ATⅡ水平顯著降低，血清IGFBP-1水平明顯升高(P＜0.01，P＜0.05)。超聲監(jiān)測雙側卵巢體積顯著縮小，卵泡數目明顯減少(P＜0.01，P＜0.01)。 實驗二組服藥3個周期后，FSH(P＜0.05)、LH、A2、E2、T水平及LH/FSH比值(P＜0.01)均顯著下降，血漿PRA、ATⅡ與空腹INS、BMI、INS/GLU比值顯著降低(

9、P＜0.01，P＜0.01)。IGFBP-1水平明顯上升(P＜0.05)。IGF-1、空腹GLU水平與服藥前相比無顯著性差異(P＞0.05)。超聲監(jiān)測雙側卵巢體積顯著縮小，卵泡數目明顯減少(P＜0.01，P＜0.01)。 在服藥3個周期后，實驗二組T、空腹INS及INS/GLU比值低于實驗一組，LH、A2、BMI及LH/FSH比值也低于實驗一組，均有顯著性差異(P＜0.01、P＜0.05)。IGFBP-1水平明顯高于實驗一組(P

10、＜0.05)。PRA、ATⅡ、FSH、E2、空腹GLU水平兩實驗組相比無顯著性差異(P＞0.05)。 實驗一組20例患者，其中19例完成實驗，實驗二組20例患者均完成實驗，共服藥117個周期，皆于停藥后3-7天出現撤退性出血，持續(xù)3-7天。實驗一組2例痤瘡患者和實驗二組1例痤瘡患者服藥3個周期后癥狀明顯減輕。實驗一組2例多毛患者和實驗二組3例多毛患者經治療后Ferriman-Gallwey(F-G)多毛評分均較治療前降低，但無顯

11、著性差異(P＞0.05)。服藥期間，實驗一組2例患者出現惡心癥狀，1例在服藥第一個周期出現陰道突破性出血；實驗二組3例患者出現惡心癥狀，其中1例在剛開始服藥時出現輕微頭痛，后逐漸消失，無陰道突破性出血出現。所有患者均未出現頭暈、閉經、靜脈曲張、血壓升高、肝功能異常等。 促排卵結局：實驗一組、實驗二組、對照組分別完成促排卵治療33、36、22個周期。兩實驗組的HMG(或FSH)用量均顯著低于對照組(P＜0.05、P＜0.01)，單

12、卵泡生長率和HCG日A型內膜出現率均高于對照組(P＜0.05、P＜0.01)；實驗二組周期排卵率顯著高于對照組(P＜0.05)，實驗一組周期排卵率亦高于對照組，但無顯著性差異(P＞0.05)；實驗二組HMG平均用量顯著低于實驗一組(P＜0.01)。周期妊娠率、妊娠率、周期取消率及OHSS、LUFS發(fā)生率各組之間均無顯著性差異(P＞0.05)。 結論：1.本研究首次將復方GES應用于PCOS患者，發(fā)現其能顯著降低PCOS患者的血漿

13、PRA及ATⅡ水平，可能機制為通過抑制垂體促性腺激素的分泌而減少卵巢腎素原及ATⅡ的分泌；復方GES能顯著提高血清IGFBP-1水平，協調IGF-1/IGFBP-1比值而不依賴于INS的變化，提示其提高血清IGFBP-1的作用與PCOS患者IR狀態(tài)無關；應用復方GES3個周期即能顯著改善PCOS患者內分泌失調狀態(tài)，降低LH、T、A2水平及LH/FSH比值，顯著減小卵巢體積及卵泡數目，從而改善PCOS患者的臨床癥狀。而對空腹INS及空腹G

14、LU水平無明顯影響；2.本研究首次將復方GES作為PCOS患者促排卵的前期用藥，發(fā)現應用復方GES3個周期能明顯改善PCOS患者CC+HMG方案促排卵治療的效果，提高其排卵率和妊娠率，并減少促排卵并發(fā)癥的發(fā)生。3.本研究首次將二甲雙胍與復方GES合并用于PCOS患者，間接證明了二甲雙胍對PCOS患者的血漿PRA及ATⅡ水平無明顯影響。二甲雙胍與復方孕二烯酮合并應用能進一步改善PCOS患者內分泌失調狀態(tài)，尤其適用于伴有IR的PCOS患者。

15、4.PRA及ATⅡ與LH、A2、T及LH/FSH呈顯著正相關，提示卵巢內RAS與促性腺激素有關；血清IGFBP-1與BMI、空腹INS及INS/GLU呈顯著負相關，提示PCOS患者IGFBP-1的降低與其IR狀態(tài)有關。5.二甲雙胍能顯著降低PCOS患者LH、A2、T水平及LH/FSH比值，改善其內分泌失調狀態(tài)；顯著提高血清IGFBP-1水平，協調IGF-1/IGFBP-1比值；顯著降低空腹INS水平，降低INS/GLU比值，改善PCOS