高強度聚焦超聲聯(lián)合吉西他濱治療中晚期胰腺癌的預(yù)后影響因素及安全性研究.pdf

1、胰腺癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在近十年有明顯增高的趨勢，90％的病人在明確診斷后一年內(nèi)死亡。胰腺癌分為胰頭癌、胰體胰尾部癌，病理上多為導(dǎo)管細胞腺癌。近幾年研究表明吸煙是發(fā)生胰腺癌的主要危險因素。手術(shù)切除是最有效的治療方法，但問題是，80%的胰腺癌患者在確診時已失去了手術(shù)機會，姑息性治療成為了中晚期不可手術(shù)切除胰腺癌的主要治療措施，各國學(xué)者為尋求姑息性治療措施而進行了不懈的努力和探索。化療是中晚期胰腺癌的主要治療方法，其中吉西他濱已

2、被美國FDA批準應(yīng)用于胰腺癌的一線化療。高強度聚焦超聲亦是一種姑息性的物理熱療治療手段，尚存在化療增敏效應(yīng)，在治療晚期胰腺癌上的有效性已得到公認。二者都能提高患者的生存時間、生存率、疾病控制率及改善患者的生存質(zhì)量。嘗試把高強度聚焦超聲聯(lián)合吉西他濱治療中晚期胰腺癌近年來已在多中心行臨床研究，但相關(guān)臨床研究主要集中于二者聯(lián)合應(yīng)用的有效性評價，缺乏對生存率的預(yù)后影響因素的系統(tǒng)研究，并且對安全性尤其是高強度聚焦超聲對腹部超聲通道及胰腺靶區(qū)毗鄰組

3、織、器官的損傷的研究停留在臨床觀察（并發(fā)癥），無論是有效性及安全性尚缺乏深入的研究。
　　 目的：
　　 本研究的目的在于通過臨床回顧性分析，評價高強度聚焦超聲聯(lián)合吉西他濱治療中晚期胰腺癌的療效、預(yù)后影響因素及應(yīng)用價值，同時進一步行高強度聚焦超聲治療時對腹部超聲通道、胰腺靶區(qū)及毗鄰組織、器官損傷的組織病理學(xué)變化觀察，從微觀層次上評價其安全性及對靶區(qū)的有效性。
　　 方法：
　　 1．高強度聚焦超聲聯(lián)合吉西

4、他濱治療中晚期胰腺癌的療效及預(yù)后影響因素分析
　　 2009年7月至2011年9月底，中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院肝膽外科收住的中晚期胰腺癌患者中有191例接受高強度聚焦超聲治療，均經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)確診，或有典型臨床表現(xiàn)，結(jié)合影像學(xué)檢查、腫瘤標記物CA-199等臨床診斷為胰腺癌；其中76例高強度聚焦超聲術(shù)后接受吉西他濱化療，根據(jù)納入標準及排除標準確定61例入選。按照2002年國際抗癌協(xié)會(UICC)胰腺癌TNM分期標準，Ⅲ期

5、18例，Ⅳ期43例，其中20例伴有肝轉(zhuǎn)移的患者中有5例同時行肝轉(zhuǎn)移灶HIFU消融術(shù)。所有的患者均于HIFU術(shù)后觀察3天，評估其無嚴重不良反應(yīng)時開始行吉西他濱化療。隨訪觀察患者生存時間，了解中位生存時間、6個月生存率及12個月生存率。并對近期療效及預(yù)后影響因素進行臨床評估。
　　 2．胰腺癌高強度聚焦超聲治療后腹部超聲通道及靶區(qū)組織病理學(xué)觀察
　　 中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院肝膽外科于2010年3月至2011年11月期間

6、收住的中晚期胰腺癌患者11例，按照2002年國際抗癌協(xié)會(UICC)胰腺癌TNM分期標準，其中10例為Ⅲ期，1例原發(fā)病灶為肝門部膽管癌，轉(zhuǎn)移至胰頭部，均由本院及北京其它著名醫(yī)院診斷為不可手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者或者不建議行手術(shù)切除治療。11例晚期胰腺癌患者先行胰腺癌靶區(qū)HIFU消融治療，HIFU術(shù)后進行安全評估及影像學(xué)對比評價，分別在HIFU術(shù)后7至10天行胰十二指腸聯(lián)合切除術(shù)(whipple術(shù))。分別對HIFU術(shù)后超聲通道皮膚、皮下腹

7、壁肌肉組織、胃腸道及靶區(qū)毗鄰組織進行大體觀察（包括臨床癥狀及開腹術(shù)中直視觀察），結(jié)合對皮膚、皮下組織損傷區(qū)、手術(shù)切除標本（遠端胃、膽管下段、十二指腸、胰腺靶區(qū)）進行病理取材光鏡下觀察，亞顯微層次評價HIFU治療胰腺癌的有效性及超聲通道重要組織的病理學(xué)變化。
　　 結(jié)果：
　　 1．高強度聚焦超聲聯(lián)合吉西他濱治療中晚期胰腺癌的療效及預(yù)后影響因素分析
　　 本研究組中位生存時間為6.68個月，半年和1年生存率分別為5

8、0.8%及3.3%。本研究組疼痛患者治療后疼痛完全緩解(CR)17例，部分緩解(PR)23例，緩解有效率(CR+PR)為（40/61）65.5%；近期療效評價：完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)6例(9.8%)，穩(wěn)定(SD)34例，進展(PD)21例(34.4%)；單因素分析KPS評分、肝臟轉(zhuǎn)移和術(shù)前CA19-9升高對患者生存率存在影響，Cox回歸分析KPS評分及存在肝臟轉(zhuǎn)移是獨立的預(yù)后影響因素。HIFU術(shù)后常見并發(fā)癥為皮膚輕度熱損

9、傷，未有嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)，HIFU聯(lián)合吉西他濱化療其化療相關(guān)不良反應(yīng)并未見增加。
　　 2．胰腺癌高強度聚焦超聲治療后腹部超聲通道及靶區(qū)組織病理學(xué)觀察
　　 11例患者行胰腺靶區(qū)HIFU消融術(shù)后，超聲通道區(qū)皮膚輕度熱損傷是常見的并發(fā)癥，未出現(xiàn)嚴重皮膚損傷；7例患者患者可觸診到無明顯壓痛的皮下硬結(jié)，這種硬結(jié)與超聲通道區(qū)皮膚外觀變化不存在必然的聯(lián)系。行胰十二指腸聯(lián)合切除術(shù)時可觀察超聲通道區(qū)皮下脂肪、深淺筋膜結(jié)締組織出現(xiàn)水腫樣肉

10、眼改變，病理下觀察則為皮下脂肪細胞及深淺筋膜結(jié)締組織充血水腫樣改變。對術(shù)中所能肉眼觀察到的超聲通道組織、臟器進行觀察，未觀察到確切的肉眼改變，并對11例手術(shù)切除標本進行病理組織取材（胰腺靶區(qū)、胃遠端、膽總管下段、膽囊、十二指腸），光鏡下觀察其胰腺靶區(qū)組織細胞發(fā)生壞死樣病理學(xué)改變，超聲通道重要組織、器官均未發(fā)生明確的病理學(xué)改變。
　　 結(jié)論：
　　 1．HIFU聯(lián)合吉西他濱這種治療模式可認為是一種晚期不可切除胰腺癌有效的治

11、療模式，這種治療模式并沒有增加吉西他濱相關(guān)不良化療反應(yīng)。部分晚期不可手術(shù)切除胰腺癌患者通過這樣一種治療模式治療后其生存期可以獲得相對的延長。
　　 2．KPS評分及伴有肝臟轉(zhuǎn)移是獨立的預(yù)后影響因素，尚不支持治療前CA199指標是獨立的預(yù)后影響因素。性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置（部位）、TNM分期、腫瘤消融比例體積及吉西他濱化療次數(shù)因素對生存期的影響無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 3．高強度聚焦超聲治療胰腺癌其常見的并發(fā)癥為皮膚輕

12、度熱損傷，可伴有皮下硬結(jié)的出現(xiàn)，開腹術(shù)中則可見部分皮下脂肪、深淺筋膜結(jié)締組織的熱損傷。
　　 4．開腹術(shù)中可觀察到胰腺腫瘤靶區(qū)的凝固性壞死表現(xiàn)，術(shù)后光鏡下觀察提示為靶區(qū)細胞壞死的病理學(xué)改變，證實其有效性。
　　 5．尚未觀察到余超聲通道組織、器官肉眼損傷及改變，且在光鏡下觀察胰腺靶區(qū)毗鄰重要組織未發(fā)現(xiàn)明確的組織病理學(xué)改變?？梢哉J為高強度聚焦超聲治療胰腺癌保證了其有效性的同時對其超聲通道組織、器官損傷是有限的，其安全性是值