雙氫青蒿素合成及其生產可行性研究.pdf

1、雙氫青蒿素是我國自行研制抗瘧新藥青蒿素的一個重要衍生物，已被2000年版中國藥典及國際藥典第3版收載，表明其已受到廣泛關注。然而由于雙氫青蒿素合成工藝復雜、成本較高，產物分離困難，產率和產品純度偏低等缺點，導致雙氫青蒿素市場緊缺、價格昂貴。因此，有必要對雙氫青蒿素合成及檢測等方面進行深入研究，以利于它的進一步發(fā)展和普及。
　　 本文系統(tǒng)研究了雙氫青蒿素的合成工藝，實驗以產率和產品純度為評價指標，采用青蒿素為原料，硼氫化鈉為還原劑

2、，合成了雙氫青蒿素。反應所得產物經(jīng)數(shù)字顯示顯微熔點測定儀、高級數(shù)碼生物顯微鏡、紫外可見分光光度計（UV）、傅立葉紅外（FTIR）、高效液相色譜（HPLC）及核磁共振波譜（NMR）等進行了確證。根據(jù)實驗結果和理論分析，得到如下主要結論：
　　 （1）采用非催化還原法合成雙氫青蒿素，通過單因素實驗討論了青蒿素用量、溶劑選擇及用量、還原劑用量、反應時間等因素對青蒿素還原反應的影響。在此基礎上，確定了正交試驗的因素為還原劑用量、反應時間

3、、溶劑用量和去離子水用量，選用L9（34）正交試驗法對雙氫青蒿素合成工藝條件進行優(yōu)選。實驗結果表明：正交最優(yōu)方案為青蒿素用量1.5g、還原劑用量1.0g、反應時間1.5h、溶劑用量100mL和去離子水用量300mL，此條件下反應產率為72.03％，產品純度高達99.84％。
　　 （2）在相轉移催化法合成雙氫青蒿素的反應中，綜合實驗分析結果，青蒿素用量1.5g、70％甲醇溶劑用量120mL、相轉移催化劑聚乙二醇400約為0.7g

4、、還原劑硼氫化鈉用量1.0g、混合添加劑磷酸氫二鈉0.125g和磷酸二氫鈉0.875g、反應時間1.5h、冰凍去離子水400mL為最佳工藝條件，此時產率高達95.06％，產品純度達到99.49％。
　　 （3）熔點測定儀測定雙氫青蒿素的熔點為145～151℃，與藥典規(guī)定值基本相符；高級數(shù)碼生物顯微鏡研究表明產品表面形態(tài)發(fā)生改變，確實青蒿素被還原；HPLC圖譜分析產品出峰時間與對照品出峰時間一致；由FTIR及NMR對雙氫青蒿素進行

5、結構鑒定，證實所得產品為雙氫青蒿素；雙氫青蒿素乙醇溶液和2％NaOH溶液在60℃水浴恒溫中反應0.5h后，在波長238nm和292nm處產生兩個吸收峰，其中238nm處有最大吸收且吸收峰靈敏度高，可用于測定雙氫青蒿素的純度。
　　 （4）通過相轉移催化法的三次平行放大試驗，得到了產品平均產率為86.1％，平均純度為98.02％，以此工藝實驗結果為依據(jù)，設計年產1噸雙氫青蒿素的工業(yè)生產線，對產品的市場需求及工藝可行性進行了分析，并