特異性磷酸二酯酶抑制劑在風濕性左心瓣膜病肺動脈高壓患者圍術(shù)期的應(yīng)用研究.pdf

1、一、目的:
　　 由于各種原因，體外循環(huán)可激發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征及肺缺血-再灌注損傷，導(dǎo)致急性炎性肺損傷，引起肺血管通透性增加、肺間質(zhì)水腫、肺血管阻力增加，不僅影響患者呼吸功能，尚可加重或?qū)е伦笮陌昴げ』颊咝g(shù)后肺動脈高壓，加重右心室后負荷甚至導(dǎo)致右心衰竭，影響患者術(shù)后早期的平穩(wěn)過渡，顯著增加術(shù)后并發(fā)癥及死亡率。因此，如何最大限度減輕體外循環(huán)所致炎癥反應(yīng)及肺損傷，有效進行肺保護，防治體外循環(huán)肺損傷所致術(shù)后殘余肺動脈高壓，已成為降低

2、重癥心臟瓣膜病特別是合并嚴重肺動脈高壓患者手術(shù)死亡率的關(guān)鍵。目前，磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑米力農(nóng)已被廣泛應(yīng)用于心衰及肺動脈高壓的治療，近年來，米力農(nóng)的臟器保護作用日益受到重視。但靜脈應(yīng)用米力農(nóng)由于其所導(dǎo)致的全身低血壓等并發(fā)癥限制了其臨床療效的發(fā)揮。作為一種新的局部給藥途徑，霧化吸入米力農(nóng)開始受到關(guān)注。為了進一步探索米力農(nóng)霧化吸入對體外循環(huán)炎性肺損傷的影響及其對左心瓣膜病術(shù)后殘余肺動脈高壓患者血流動力學(xué)的影響，我們設(shè)計了本課題。其主要內(nèi)容如下:

3、
　　 1選取合并肺動脈高壓的左心瓣膜病患者，系統(tǒng)的研究、比較靜脈應(yīng)用與霧化吸入米力農(nóng)預(yù)處理對體外循環(huán)所致全身炎癥反應(yīng)及肺損傷可能的保護作用，以期尋求一種新的、安全有效的體外循環(huán)肺保護方法。
　　 2選擇術(shù)后仍殘余顯著肺動脈高壓的左心瓣膜病患者，觀察霧化吸入米力農(nóng)對體外循環(huán)術(shù)后殘余肺動脈高壓患者血流動力學(xué)的影響，希望探索一種簡單、安全、有效、便利的、選擇性降低左心瓣膜病及體外循環(huán)所致術(shù)后殘余肺動脈高壓的方法。
　　

4、 二、方法:
　　 第一部分:
　　 1.研究對象與干預(yù)措施
　　 選擇廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院心臟外科2010年4月至12月間收治的風濕性瓣膜病患者54例，術(shù)前無合并感染性疾病，無合并全身其他系統(tǒng)嚴重疾病，均未使用糖皮質(zhì)激素及其他影響免疫功能的藥物，并按Jones診斷標準排除風濕活動。由于瓣膜嚴重狹窄是米力農(nóng)的禁忌癥，同時為了盡量避免可能存在的較嚴重肺血管病變對研究可能造成的影響，瓣膜重度狹窄和（或）合并重度以上

5、肺動脈高壓(術(shù)前超聲心動圖提示肺動脈收縮壓＞70mmHg)患者不納入本研究。為避免藥物影響，所有患者除研究方案中所述米力農(nóng)用法外，研究結(jié)束前均不額外使用米力農(nóng)。為避免蛋白酶抑制劑對全身炎癥反應(yīng)的影響，研究結(jié)束前不使用抑肽酶及天普洛安。所選患者以隨機數(shù)字表法隨機分為對照組、靜脈組和霧化吸入組，每組18例。霧化吸入組于術(shù)前48h以生理鹽水5ml加入米力農(nóng)注射液5mg經(jīng)氧氣壓縮霧化器緩慢霧化吸入，每8h一次;靜脈組于術(shù)前48h以微量泵自靜脈泵

6、入米力農(nóng)注射液（15mg/24h，以生理鹽水稀釋成15mg/50ml，2ml/h持續(xù)泵入）。對照組術(shù)前不做米力農(nóng)預(yù)處理。
　　 2.觀察指標的選擇、數(shù)據(jù)采集及統(tǒng)計學(xué)分析
　　 既往研究已證實體外循環(huán)過程中白細胞在肺內(nèi)的聚集與激活是體外循環(huán)炎性肺損傷的中心環(huán)節(jié)，白細胞在肺內(nèi)的聚集與激活及肺缺血再灌注損傷，造成肺血管內(nèi)皮損傷，通透性增加、肺水腫、肺組織過氧化損傷，最終引起肺血管阻力增加，加重或?qū)е滦g(shù)后肺動脈高壓，并影響患者氧

7、合功能;同時也使得肺臟成為體外循環(huán)過程中炎性介質(zhì)的主要來源。因此患者肺血管阻力及肺氧合指數(shù)是反應(yīng)體外循環(huán)過程中炎性肺損傷的直接指標，而體循環(huán)中的細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6(IL-6)及人髓過氧化物酶(MPO)則是肺損傷的間接指標，因此本研究選擇以上指標直接或間接的評價體外循環(huán)所致炎性肺損傷的嚴重程度及藥物的影響，同時測定靜脈血與動脈血白細胞比值(V/A值)以評估白細胞在肺內(nèi)的滯留情況。
　　 患者一般資料采

8、集包括:姓名、性別、年齡、體重、身高、住院號、術(shù)前診斷、術(shù)前肺動脈壓力、左心室射血分數(shù)、手術(shù)方式、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間等。
　　 術(shù)前置入Swan-Ganz飄浮導(dǎo)管，于麻醉誘導(dǎo)后切皮前(T0)、主動脈開放后30min(T1)、術(shù)畢(T2)、術(shù)后24h(T3)、72h(T4)及術(shù)后7d(T5)6個時點抽取動、靜脈血（自凝血）各1ml分別送檢血常規(guī)，檢測其白細胞計數(shù)及紅細胞壓積(HCT)并計算V/A值;并于各時點抽

9、取動脈血用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定樣本中TNF-α、IL-6、MPO;于前5個時點抽取動脈血行動脈血氣分析，并經(jīng)Swan-Ganz導(dǎo)管連接Edwardsvigilance血流動力學(xué)監(jiān)測儀測量肺血管阻力(PVR)并計算氧合指數(shù)(OI)。其中OI=PaO2/FiO2，(PaO2為動脈血氧分壓，F(xiàn)iO2為吸入氧濃度)。
　　 各組患者基本臨床資料的比較，計量資料采用單因素方差分析;計數(shù)資料采用x2檢驗。所測得計量資料采用S

10、PSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，組間比較及組內(nèi)不同時點比較采用重復(fù)測量的方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 第二部分:
　　 1.研究對象與干預(yù)措施
　　 選擇廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院心臟外科2011年3月至7月間收治的風濕性二尖瓣狹窄合并重度肺動脈高壓(術(shù)前心臟彩超提示肺動脈收縮壓＞70mmHg且平均肺動脈壓力＞50mmHg)患者23例，術(shù)前置入Swan-Ganz飄浮導(dǎo)管，術(shù)后返ICU且血流動力學(xué)

11、平穩(wěn)后復(fù)測肺動脈壓，為便于觀察術(shù)后肺動脈壓力的變化，我們僅將術(shù)后平均肺動脈壓力＞30mmHg者納入本研究。本研究共收集符合研究標準患者12例，術(shù)前無合并感染性疾病，無合并全身其他系統(tǒng)嚴重疾病，未使用糖皮質(zhì)激素及其他影響免疫功能的藥物，并按Jones診斷標準排除風濕活動。為避免藥物影響，除研究方案中所述米力農(nóng)用法外，所有患者研究結(jié)束前不額外使用米力農(nóng)。為避免蛋白酶抑制劑對全身炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)指標的影響，研究結(jié)束前不使用抑肽酶及天普洛安

12、。
　　 2.觀察指標、數(shù)據(jù)采集及統(tǒng)計學(xué)分析患者一般資料采集包括:姓名、性別、年齡、體重、身高、住院號、術(shù)前診斷、術(shù)前肺動脈壓力、左心室射血分數(shù)、手術(shù)方式、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間等。
　　 所有患者在術(shù)畢返ICU后，待血流動力學(xué)參數(shù)穩(wěn)定之后(T0)通過Edwardsvigilance讀取、記錄全套用藥前血流動力學(xué)參數(shù)（基線）:心率(HR)、主動脈平均壓(MSAP)、肺動脈平均壓(MPAP)、心臟指數(shù)(CI

13、)、肺循環(huán)阻力(PVR)、體循環(huán)阻力(SVR)。記錄后經(jīng)呼吸機霧化裝置吸入20mg米力農(nóng)溶液20ml(約6-8ml/h)，并分別在開始吸入藥物后15分鐘(T1)、30分鐘(T2)、60分鐘(T3)、120分鐘(T4)、吸入結(jié)束后30分鐘(T5)、60分鐘(T6)、120分鐘(T7)再次測量、記錄上述全套血流動力學(xué)指標。
　　 所測得計量資料采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行單因素重復(fù)測量方差分析，不同時點間采用Lsd法進行兩兩比較

14、。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 三、結(jié)果:
　　 第一部分:
　　 1.全組無圍術(shù)期死亡，各組患者術(shù)前性別結(jié)構(gòu)、年齡、體重、術(shù)前肺動脈壓力、左心室射血分數(shù)、手術(shù)時間、轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;
　　 2.手術(shù)前后不同時間之間患者肺血管阻力有顯著差異(F=745.536，P＜0.001)，對照組、靜脈組及霧化組均如此，F(xiàn)值分別為299.615、299.148及191.321，均為P

15、＜0.001。三組患者術(shù)前肺血管阻力無顯著差異，主動脈開放后，各組患者肺血管阻力不同程度升高，并于手術(shù)結(jié)束時達到高峰，之后逐漸回落，圍術(shù)期變化趨勢基本一致;靜脈組患者PVR除T1時間點低于對照組外，其余時間點與對照組間無顯著差異;在體外循環(huán)后各時點，霧化組PVR顯著低于對照組與靜脈組，并于術(shù)后72小時即已恢復(fù)到術(shù)前水平。手術(shù)前后與預(yù)處理因素之間存在交互效應(yīng)(F=17.426，P＜0.001);
　　 3.手術(shù)前后不同時間之間患者

16、肺氧合指數(shù)有顯著差異(F=226.357，P＜0.001)，對照組、靜脈組及霧化組均如此，F(xiàn)值分別為127.467、117.206及30.752，均為P＜0.001。各組患者術(shù)前肺氧合指數(shù)無顯著差異，主動脈開放后其氧合指數(shù)均不同程度降低，三組患者氧合指數(shù)均于手術(shù)結(jié)束時達到最低值，之后緩慢回升，其變化趨勢基本一致;靜脈組患者各時點肺氧合指數(shù)與對照組間比較無顯著差異;在體外循環(huán)結(jié)束后各時點，霧化組患者肺氧合指數(shù)雖仍低于術(shù)前水平但顯著高于同時

17、點對照組與靜脈組水平。手術(shù)前后與預(yù)處理因素之間存在交互效應(yīng)(F=6.236，P＜0.001);
　　 4.手術(shù)前后不同時間之間患者血漿TNF-α水平有顯著差異(F=996.009，P＜0.001)，對照組、靜脈組及霧化組均如此，F(xiàn)值分別為483.915、302.079及253.260，均為P＜0.001。三組患者術(shù)前血漿TNF-α水平無顯著差異，體外循環(huán)開始后逐漸上升，主動脈開放后急劇升高，并于手術(shù)結(jié)束時達到高峰，之后逐漸回落，

18、術(shù)后7d其水平仍顯著高于術(shù)前，圍術(shù)期變化趨勢基本一致;除T3時點外，靜脈組患者體外循環(huán)開始后TNF-α水平低于對照組;霧化組患者體外循環(huán)開始后各時點其TNF-α水平均顯著低于對照組，除T4時點外其水平均顯著低于同時點的靜脈組患者。手術(shù)前后與預(yù)處理因素之間存在交互效應(yīng)(F=17.285，P＜0.001);
　　 5.手術(shù)前后不同時點之間患者血漿IL-6水平有顯著差異(F=517.324，P＜0.001)，對照組、靜脈組及霧化組均如

19、此，F(xiàn)值分別為236.136、176.066及115.221，均為P＜0.001。三組患者術(shù)前血漿IL-6水平無顯著差異，體外循環(huán)開始后逐漸上升，并于術(shù)后24h達到高峰，之后逐漸回落，術(shù)后7d其水平仍顯著高于術(shù)前，圍術(shù)期變化趨勢基本一致;靜脈組患者體外循環(huán)開始后直至術(shù)后24h其IL-6水平低于對照組;霧化組患者體外循環(huán)開始后各時點IL-6水平均顯著低于對照組，且手術(shù)結(jié)束后各時點IL-6水平均顯著低于靜脈組。手術(shù)前后與預(yù)處理因素之間存在交

20、互效應(yīng)(F=13.644，P＜0.001);
　　 6.手術(shù)前后不同時點之間患者血漿MPO水平有顯著差異(F=646.212，P＜0.001)，對照組、靜脈組及霧化組均如此，F(xiàn)值分別為250.082、295.697及126.804，均為P＜0.001。三組患者術(shù)前血漿MPO水平無顯著差異，體外循環(huán)開始后逐漸上升，并于手術(shù)結(jié)束時達到高峰，之后逐漸回落，術(shù)后7d仍顯著高于術(shù)前，其變化趨勢基本一致;體外循環(huán)結(jié)束后各時點靜脈組MPO水平

21、均顯著低于對照組;霧化組患者體外循環(huán)開始后各時點其MPO水平均顯著低于對照組，且在主動脈開放后、術(shù)畢及術(shù)后24小時三個時點血漿MPO水平顯著低于靜脈組;手術(shù)前后與預(yù)處理因素之間存在交互效應(yīng)(F=16.609，P＜0.001);
　　 7.手術(shù)前后不同時點之間患者靜脈血與動脈血白細胞計數(shù)比值有顯著差異(F=15.316，P＜0.001)，除霧化組外(F=0.964，P=0.444)，對照組、靜脈組均如此，F(xiàn)值分別為15.169和6

22、.448，均為P＜0.001。三組患者術(shù)前V/A無顯著差異，對照組與靜脈組體外循環(huán)開始后逐漸上升，并分別于手術(shù)結(jié)束時及術(shù)后24h達到高峰后逐漸回落，術(shù)后72h已基本回落到術(shù)前水平;圍術(shù)期霧化組V/A值未見顯著升高，體外循環(huán)開始后各時點V/A顯著低于對照組與靜脈組;手術(shù)前后與預(yù)處理因素之間存在交互效應(yīng)(F=4.234，P＜0.001);
　　 第二部分:
　　 1.開始霧化吸入米力農(nóng)后各時點與吸入前患者心率水平無顯著差異(

23、F=1.750，P=0.110)，實驗過程中患者心率波動較為平穩(wěn);
　　 2.開始霧化吸入米力農(nóng)后各時點，患者平均動脈壓力水平與吸入前相比無顯著差異(F=1.009，P=0.432);而開始吸入米力農(nóng)后各時點，患者平均肺動脈壓力水平與吸入前相比則存在顯著差異(F=34.000，P＜0.001)。吸入開始后，患者平均肺動脈壓力逐漸下降，于吸入后120min時降至最低值;霧化結(jié)束后肺動脈壓力逐漸回升，并于霧化結(jié)束后120min基本恢

24、復(fù)到霧化前的基線水平;
　　 3.開始霧化吸入米力農(nóng)后各時點，患者SVR水平與吸入前不同(F=2.157，P=0.047);但通過組內(nèi)不同時點比較發(fā)現(xiàn)，米力農(nóng)霧化吸入開始后除T4時點與基線(T0)比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.039)外，其余各時點與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;而開始吸入米力農(nóng)后各時點，患者肺血管阻力(PVR)水平與吸入前水平存在顯著差異(F=66.515，P＜0.001)，肺血管阻力在霧化開始后即顯著下降并在霧化12

25、0min時達到最低值，霧化結(jié)束后肺血管阻力逐漸緩慢回升，在霧化結(jié)束120min后仍低于霧化前的基線水平;開始吸入米力農(nóng)后各時點，患者CI水平與吸入前水平存在顯著差異(F=36.054，P＜0.001)，霧化開始后早期(15min)患者心臟指數(shù)未見顯著變化，霧化15min后逐漸升高并于霧化120min后達到最高值，霧化結(jié)束后緩慢下降，但霧化結(jié)束后各時點其心臟指數(shù)水平仍顯著高于霧化前的基線水平;
　　 四、結(jié)論:
　　 1.

26、體外循環(huán)激發(fā)了全身炎癥反應(yīng)及因臟器缺血-再灌注損傷所致的組織過氧化反應(yīng)，表現(xiàn)為腫瘤壞死因子、白細胞介素等炎性因子及髓過氧化物酶水平顯著升高;由于特殊的血液灌注模式，肺臟成為體外循環(huán)過程中白細胞聚集與激活的主要產(chǎn)所，使得肺臟成為體外循環(huán)炎性介質(zhì)的主要來源及最易受到炎性損傷的內(nèi)臟器官;
　　 2.體外循環(huán)后，患者的肺血管阻力不同程度升高，氧合指數(shù)不同程度下降，且術(shù)后恢復(fù)緩慢，呼吸功能受到顯著影響。這一現(xiàn)象與體外循環(huán)所致的急性炎性肺損

27、傷及肺缺血-再灌注損傷有關(guān);
　　 3.術(shù)前用靜脈注射及霧化吸入兩種不同給藥途徑進行磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑米力農(nóng)預(yù)處理均可明顯抑制體外循環(huán)后炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)及組織脂質(zhì)過氧化程度，減少白細胞在肺內(nèi)的聚集;此外霧化吸入米力農(nóng)尚可顯著改善體外循環(huán)術(shù)后患者的肺氧合功能，減輕肺血管阻力升高程度，顯示出良好的肺保護作用，而靜脈應(yīng)用米力農(nóng)的肺保護作用并不明顯，這可能與霧化吸入后的米力農(nóng)主要在肺臟局部發(fā)揮作用、局部藥物濃度較高有關(guān);