計算ADME研究——P-糖蛋白和細胞色素P450 3A4.pdf

1、計算ADME(即吸收、分布、代謝和排泄，insilicoabsorption，metabolism，distributionandexcretion)研究是目前藥物研發(fā)中的前沿領(lǐng)域之一。計算ADME可以加速藥物理性篩選、進行活性預(yù)測、指導(dǎo)分子定向優(yōu)化等多種工作，從而節(jié)省藥物開發(fā)成本，提高效率。 生物物理和化學(xué)因素決定了藥物ADME特性。P-glycoprotein(P-gp)和細胞色素P4503A4酶(P4503A4)分別是人體

2、對藥物分子產(chǎn)生生物物理和化學(xué)作用的代表性靶蛋白。本研究從計算ADME理論和方法入手，構(gòu)建了P-gp、P4503A4與藥物分子相互作用的若干數(shù)學(xué)模型。主要研究結(jié)果如下： Ⅰ.采用了人工智能技術(shù)，構(gòu)建了P-gp底物和抑制劑的計算機識別模型。取得了大于80﹪的準(zhǔn)確識別率。構(gòu)建了一類最具前景的P-gp黃酮類抑制劑的預(yù)測模型。Ⅱ.采用含時代謝控制理論，研究了P450循環(huán)周期動力學(xué)。探討了雙電子引入對周期動力學(xué)的影響。首次發(fā)現(xiàn)P450周期的

3、魯棒性。Ⅲ.采用電-拓撲狀態(tài)、藥效團等理論，研究了P4503A4的一類典型類固醇底物。合理地闡明了該系列分子主要在6-beta位點發(fā)生氧化的化學(xué)本質(zhì)。Ⅳ.開發(fā)了一個基于機器學(xué)習(xí)算法的P4503A4底物表觀結(jié)合力Km值的預(yù)測模型。Ⅴ.基于微分方程的動力學(xué)模型，探討了腸道上皮P-gp和P4503A4的協(xié)同作用機制。模擬結(jié)果表明二者對于verapamil這一典型交叉底物分子沒有明顯的協(xié)同清除作用。 綜上，本研究以P-gp和P4503A