二烯丙基三硫?qū)χ嗵钦T導(dǎo)急性肺損傷小鼠的防治作用及其機制研究.pdf

1、急性肺損傷(acutelunginjury，ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)是指心源性以外各種肺內(nèi)外致病因素(嚴重感染、創(chuàng)傷、休克等)導(dǎo)致的急性、進行性、頑固性呼吸衰竭。失控性炎癥反應(yīng)引發(fā)多器官功能障礙綜合癥(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)的理論強調(diào)了ALI/ARDS的本質(zhì)是全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinfl

2、ammatoryresponsesyndrome，SIRS)和MODS的肺部表現(xiàn)。ALI和ARDS是性質(zhì)相同但程度不同的連續(xù)病理生理過程，ALI是ARDS的早期階段，嚴重的ALI被定義為ARDS。ALI/ARDS發(fā)病急，病情兇險，盡管機械通氣等治療方法的綜合應(yīng)用，但至今無特效的治療方法，病死率仍高達40～60％。 膿毒癥(sepsis)，特別是革蘭氏陰性桿菌內(nèi)毒素是導(dǎo)致ALI/ARDS最常見的原因。脂多糖(lipopolysac

3、charide，LPS)是內(nèi)毒素的主要成份，是動物ALI/ARDS模型最常用的致傷劑。因此，注射LPS不僅可成功復(fù)制ALI/ARDS動物模型，而且可以很好地模擬臨床嚴重感染引發(fā)的ALI/ARDS。LPS主要通過激活多種炎性細胞或效應(yīng)細胞(中性粒細胞、巨噬細胞等)，誘生大量細胞因子和炎癥介質(zhì)(如TNF-α、IL-1β、IL-6、PAF等)的失控性釋放，從而引起肺泡毛細血管內(nèi)皮和肺泡上皮損傷，肺微血管通透性增高，肺水腫及透明膜形成。因此參與

4、炎癥反應(yīng)的炎性細胞，炎性細胞釋放的細胞因子、炎癥介質(zhì)及相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在ALI/ARDS的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，是形成ALI/ARDS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。 二烯丙基三硫(diallyltrisulfide，DATS)是大蒜提取物的主要成分。大蒜為百合科蔥屬植物生蒜(Alliumsatirum.L)的鱗莖，其中DATS和二烯丙基二硫化物(diallyldisulfide，DADS)在大蒜提取物中含量最高，是大蒜提取物的主要有效活性成

5、分。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實：大蒜提取物具有廣譜抗菌消炎作用，對于細菌及深部真菌感染均有一定的治療效果。新近德國慕尼黑大學(xué)藥物研究中心Keiss等報道，大蒜提取物可抑制LPS誘導(dǎo)的人全血細胞核因子κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)的活化，減少促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的生成，表現(xiàn)出一定的抗炎作用。提示DATS對炎癥相關(guān)性疾病可能具有潛在的防治作用。因此，本研究用LPS復(fù)制小鼠ALI模型，從蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子、炎性介質(zhì)的基因

6、及蛋白表達多個層次系統(tǒng)觀察了大蒜提取物的主要活性成分DATS對ALI小鼠的防治作用及其相關(guān)分子機制，以期為ALI/ARDS的防治尋求新的方法。本研究首次證實預(yù)防性應(yīng)用DATS對LPS誘導(dǎo)ALI小鼠LPS—p38—NF-κB一炎性細胞因子信號通路具有抑制性調(diào)節(jié)作用，表明預(yù)防性應(yīng)用DATS對LPS引起的ALI具有一定的預(yù)防作用。鑒于ALI/ARDS發(fā)生過程中炎癥反應(yīng)的失控性、炎癥介質(zhì)、細胞因子網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，對于糾正失控的過度的炎癥反應(yīng)、降