腦特異性高表達蛋白TMEM59L及其同源體TMEM59誘導(dǎo)細胞死亡機制的研究.pdf

1、細胞凋亡(Apoptosis)是受基因嚴格控制的自然發(fā)生的細胞程序性死亡過程。細胞凋亡不僅在個體的正常發(fā)育中起著重要作用，而且與癌癥、免疫系統(tǒng)疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)病變等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。
　　 TMEM59L為新發(fā)現(xiàn)的腦特異性高表達蛋白，其組織表達特異性預(yù)示著TMEM59L可能在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和/或神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生中起重要作用，但是目前關(guān)于該蛋白的生理/病理功能都還不清楚。實驗室前期發(fā)現(xiàn)TMEM59L可以通過內(nèi)源性線粒體途徑誘

2、導(dǎo)細胞凋亡。最近研究發(fā)現(xiàn)TMEM59L的同源體TMEM59可以誘導(dǎo)細胞自噬，由于二者序列上的相似性，因此它們在功能上也可能存在冗余性。本論文中，發(fā)現(xiàn)TMEM59L及其同源體TMEM59均為高爾基體駐留蛋白，且TMEM59L在大腦中特異性高表達，而TMEM59則沒有組織表達特異性。過表達TMEM59L和TMEM59都可以激活LC3B而誘發(fā)細胞自噬，但是過表達TMEM59L可以明顯誘導(dǎo)Caspase-3，Caspase-7激活并切割PARP

3、，誘導(dǎo)細胞凋亡，而TMEM59誘導(dǎo)細胞凋亡的效果沒有TMEM59L顯著。過表達TMEM59L還可以激活JNK-p38 MAPK信號通路，并抑制AKT-FoxO1信號通路，從而促進細胞凋亡。此外，TMEM59L可以通過蛋白酶體途徑促進抗凋亡蛋白Bcl-2的降解。TMEM59L和TMEM59作為N-糖基化蛋白，其糖基化修飾不影響其細胞凋亡功能，但是TMEM59L糖基化缺失后可以更顯著地激活細胞自噬。
　　 綜上所述，揭示了TMEM5