喹烯酮在豬體內(nèi)殘留預(yù)測的生理藥動學(xué)模型構(gòu)建及外推研究.pdf

1、獸藥的不合理使用導(dǎo)致動物源性食品中獸藥殘留超標(biāo)，對人類健康和生態(tài)平衡造成不利影響。喹烯酮（QCT）作為新型的喹噁啉類抗菌促生長劑，廣泛用作食品動物的飼料添加劑，但在使用過程中，部分養(yǎng)殖者過度追求經(jīng)濟(jì)利益，濫用現(xiàn)象嚴(yán)重。由于最大殘留限量（MRL）和休藥期（WDT）無法對標(biāo)簽外用情況下 QCT的殘留進(jìn)行監(jiān)控，抽樣檢測在實施過程中又可能造成大量的經(jīng)濟(jì)損失，傳統(tǒng)的殘留監(jiān)控手段不能有效保障動物源性食品的安全。生理模型作為一種新型的殘留預(yù)測方法，能

2、夠彌補(bǔ)現(xiàn)有殘留監(jiān)控體系的不足。本研究建立了QCT及其殘留標(biāo)示物脫二氧喹烯酮（DQCT）在豬體內(nèi)殘留預(yù)測的生理模型，并通過動物種屬和化合物外推建立了QCT在雞、魚的生理模型和喹乙醇（OLA）、乙酰甲喹（MEQ）在豬的生理模型。通過這些研究，旨在完善喹噁啉類藥物的殘留監(jiān)控體系，保障動物源性食品的安全，同時也拓寬生理模型在獸藥領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。
　　1. QCT在豬體內(nèi)的生理模型研究
　　利用平衡透析法測定QCT和DQCT在豬體內(nèi)的

3、血漿蛋白結(jié)合率，結(jié)果表明QCT和DQCT的透析平衡時間約為48 h，血漿蛋白結(jié)合率分別為89.71％和89.47%（n=9）。利用在體實驗測定QCT和DQCT在豬體內(nèi)的腎清除率，結(jié)果表明QCT和DQCT的腎清除率分別為0.041和0.104 L/h/kg（n=4）。利用穩(wěn)態(tài)給藥法測定QCT和DQCT在豬體內(nèi)的組織/血漿分配系數(shù)，結(jié)果表明連續(xù)靜脈輸注60 min后，豬血漿中QCT和DQCT的濃度基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)，QCT在肝臟、腎臟、肌肉、脂肪

4、中的分配系數(shù)分別為1.88、2.08、1.27、0.99（n=4），DQCT在肝臟、腎臟、肌肉、脂肪中的分配系數(shù)分別為2.85、3.87、0.96、0.74（n=4）。通過文獻(xiàn)調(diào)研獲得豬的心輸出量、器官容積、器官血流量、胃排空率等生理參數(shù)。
　　在以上工作的基礎(chǔ)上，根據(jù) QCT的藥動學(xué)、代謝和殘留消除研究資料，建立QCT在豬體內(nèi)的血流限速模型，假設(shè) QCT在肝臟中經(jīng)“一步代謝”生成 DQCT，并用一級速率方程描述該過程。模型結(jié)構(gòu)分

5、為 QCT和DQCT兩部分，每部分均包括血液、肝臟、腎臟、肌肉、脂肪和其它組織共6個房室，此外還包含肝腸循環(huán)過程。采取有針對性的參數(shù)調(diào)試和“逐步擬合”的參數(shù)估計方法，對模型的化合物動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行最適合分析。開展靈敏性分析得到對模型預(yù)測結(jié)果影響較大的參數(shù)，并以靈敏性參數(shù)為對象進(jìn)行蒙特卡羅分析，考察參數(shù)變異對模型預(yù)測結(jié)果的影響。利用文獻(xiàn)調(diào)研獲得的藥動學(xué)和殘留消除數(shù)據(jù)對模型的預(yù)測能力進(jìn)行充分驗證，將模型預(yù)測值與這些實驗值進(jìn)行比較，采用直觀對比

6、、殘差分析、回歸分析和2倍因子分析共4種方法。結(jié)果表明，模型準(zhǔn)確地預(yù)測了QCT和DQCT在豬可食性組織中絕大多數(shù)時間點的殘留濃度。對模型預(yù)測濃度影響較大的參數(shù)主要是生物利用度、吸收速率常數(shù)、代謝速率常數(shù)、排泄速率常數(shù)和組織/血漿分配系數(shù)。包含1000次迭代的蒙特卡羅模擬的藥物濃度-時間曲線良好地覆蓋了全部實驗數(shù)據(jù)。
　　2．生理模型外推研究
　　以QCT在豬的生理模型為基礎(chǔ)，通過動物種屬外推建立QCT在雞、魚的生理模型，通過

7、化合物外推建立 OLA、MEQ在豬的生理模型。外推模型的生理參數(shù)從文獻(xiàn)中收集，化合物特異性參數(shù)一部分從文獻(xiàn)收集，一部分根據(jù)藥動學(xué)和殘留消除研究結(jié)果用最大釋然估計算法擬合得到。結(jié)果表明，模型較好地預(yù)測了大部分時間點的藥物濃度數(shù)據(jù)，大部分預(yù)測值都在實驗值的2倍因子以內(nèi)，模型可以用于QCT在雞、魚體內(nèi)和OLA、MEQ在豬體內(nèi)的殘留監(jiān)控。
　　綜上所述，本研究首次建立了能夠預(yù)測不同暴露方案下 QCT及其殘留標(biāo)示物DQCT在豬體內(nèi)殘留消除的