雙氯芬酸鈉注射液在豬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及殘留消除研究.pdf

1、雙氯芬酸鈉為第三代非甾體抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。因其具有起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、療效好、副作用小、長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)積蓄性等特點(diǎn)，在醫(yī)藥行業(yè)中被廣泛使用。雙氯芬酸鈉作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶的活性，從而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素。同時(shí)它能促進(jìn)花生四烯酸與甘油三酯結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)游離的花生四烯酸濃度，從而間接抑制白三烯的合成。本研究通過(guò)對(duì)雙氯芬酸鈉注射液在豬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)的研究，了解雙氯芬酸在豬體內(nèi)的過(guò)程和生物利用度，為制定臨床合理給藥方案提

2、供依據(jù);通過(guò)對(duì)雙氯芬酸鈉注射液在豬體內(nèi)的殘留消除規(guī)律研究，為制定其休藥期提供依據(jù)，對(duì)確保動(dòng)物性食品安全和消費(fèi)者的健康具有重要的意義。
　　1、雙氯芬酸鈉注射液在豬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　8頭體重相近的健康斷奶仔豬隨機(jī)分為兩組，每組4頭，公母各半。采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行靜脈注射和肌內(nèi)注射給藥藥動(dòng)學(xué)研究。靜脈注射和肌內(nèi)注射劑量均為2.5mg/kgb.w.，給藥后按預(yù)定的時(shí)間采集血樣分離血漿。血漿樣品采用1mol/L的鹽酸溶液酸化，乙

3、醚提取。雙氯芬酸采用HPLC紫外檢測(cè)器檢測(cè)，流動(dòng)相為1.5％冰醋酸:甲醇溶液。內(nèi)標(biāo)法定量。實(shí)測(cè)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用DAS2.1.1藥動(dòng)學(xué)分析軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
　　豬單劑量靜脈注射5％雙氯芬酸鈉注射液后，其平均消除半衰期(T1/2β)約為1.32h，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)和峰濃度（Cmax）分別約為0.10 h和37.69μg/mL，平均滯留時(shí)間(MRT)約為1.60h，平均藥時(shí)曲線下面積(AUC)約為55.50 hr·μg

4、/mL，表觀分布容積(Vd)約為0.50L/kg，總體清除率(CLB)約為0.26L/h/Kg。豬單劑量肌內(nèi)注射5％雙氯芬酸鈉注射液后，其平均消除半衰期(T1/2β)約為1.87h，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）和峰濃度(Cmax)分別約為1.19h和11.61μg/mL，平均滯留時(shí)間(MRT)約為2.86h，平均藥時(shí)曲線下面積(AUC)約為43.17hr.μg/mL，絕對(duì)生物利用度為78.50％。結(jié)果表明雙氯芬酸在豬體內(nèi)消除迅速，體內(nèi)分布較差;

5、肌內(nèi)注射給藥吸收迅速，且吸收程度良好。
　　2、雙氯芬酸鈉注射液肌內(nèi)注射給藥在豬體內(nèi)殘留消除研究
　　豬可食性組織中雙氯芬酸殘留采用乙酸乙酯提取，用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定，流動(dòng)相為乙腈∶0.2mM醋酸銨溶液（70∶30，V/V/V），內(nèi)標(biāo)法定量。豬肌肉、肝臟、腎臟和皮脂空白組織添加水平為0.5、5和50μg/kg時(shí)，平均回收率均在70％-120％之間，批內(nèi)、批間變異系數(shù)均小于10％。雙氯芬酸在0.5-100ng/mL的濃度

6、范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)均在0.99以上。豬各可食性組織中雙氯芬酸的檢測(cè)限和定量限分別為0.1μg/kg和0.5μg/kg。本研究建立的檢測(cè)方法適用于豬可食性組織中雙氯芬酸殘留量的測(cè)量。
　　25頭健康約克白商品豬（體重50kg以上）用于殘留消除試驗(yàn)（公母兼有）。雙氯芬酸鈉注射液按2.5mg/kg b.w.推薦劑量給豬肌內(nèi)注射，每天一次，連用3天，分別于停藥后第12h、3d、5d、7d和12d時(shí)各屠宰5頭豬，采集豬的肌肉（

7、背最長(zhǎng)?。?、肝臟、腎臟、皮脂及注射部位肌肉等可食性組織進(jìn)行雙氯芬酸殘留量的檢測(cè)。殘留消除結(jié)果顯示除注射部位外，停藥后第12h時(shí)雙氯芬酸在肝臟中的殘留量最高，其次是皮脂和肌肉，而腎臟的殘留量最低。停藥后第5d時(shí)，5頭豬肌肉中雙氯芬酸殘留量均低于定量限。停藥后第7d時(shí)，4頭豬(4/5)皮脂中雙氯芬酸殘留量低于定量限，但5頭豬肝臟和腎臟中雙氯芬酸殘留均高于定量限。殘留消除結(jié)果表明雙氯芬酸在肌肉中消除最快，其次是皮脂，肝臟和腎臟最慢，說(shuō)明肝臟是