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文檔簡介
1、前言與目的:
高甘油三酯血癥(HTG)是急性胰腺炎(AP)的病因之一,發(fā)病率在急性胰腺炎中占1-4%。在中國,隨著人們生活方式的改變,高脂血癥性急性胰腺炎(HLP)的發(fā)病率有逐漸上升趨勢。極度HTG可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。極度嗜酒,糖尿病,腎病綜合征以及如雌激素,β受體阻滯劑等藥物的使用也是常見的繼發(fā)因素。但是原發(fā)性極度HTG提示遺傳因素,包括LPL缺乏癥,apo CⅡ和apo A-V缺乏癥,相應地是由LPL,APOC2,APO
2、A5基因突變引起的。近來,新的兩個蛋白質(zhì)被認為在維持LPL功能中具有重要作用,它們是酶成熟因子1(LMF1)和高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(GPIHBP1)。它們也成為了研究高乳糜微粒血癥的新的候選基因。其中臘蛋白脂酶(LPL)基因與高脂血癥性急性胰腺炎的關(guān)系最為密切。有明確家族性高脂血癥,特別是由脂蛋白脂酶基因突變引起的家族性脂蛋白脂酶缺陷癥患者,被認為更有可能發(fā)生急性胰腺炎。脂蛋白脂酶是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶,以載脂蛋白酶Ⅱ(apo CⅡ)作為
3、輔助因子,分解乳糜微粒(CM)和極低密度脂蛋白(VLDL)中的甘油三酯(TG),產(chǎn)生供組織利用的脂肪酸和單甘酰油。脂蛋白脂酶基因突變影響脂蛋白脂肪酶活性,從而導致脂質(zhì)代謝紊亂。脂蛋白脂酶基因是家族性脂蛋白脂酶缺乏癥中最重要的候選基因,它的突變可以解釋極度的高甘油三酯血癥及因此而導致的高脂血癥性急性胰腺炎。國內(nèi)及國外均有文獻顯示,在高脂血癥性急性胰腺炎患者中發(fā)現(xiàn)脂蛋白脂酶基因突變。截至目前,共有多于120種脂蛋白脂酶突變被發(fā)現(xiàn),這些突變主
4、要位于脂蛋白脂酶基因區(qū)第5和第6外顯子上。通過對高脂血癥性急性胰腺炎患者進行遺傳學分析,探究脂蛋白脂酶基因在高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機制與關(guān)系。
方法:
我們研究了一對高脂血癥性急性胰腺炎母女及她們的5例家庭成員,對他們的LPL,APOC2,APOA5,LMF1和GPIHBP1基因的編碼區(qū)以及內(nèi)含子外顯子交界區(qū)進行PCR擴增,并對PCR產(chǎn)物進行直接測序分析。測序結(jié)果與NCBI網(wǎng)站上公布的LPL,APOC2,APOA
5、5,LMF1和GPIHBP1標準序列對比,篩查突變點。運用MassARRAY檢測法,我們在113例對照組(包括43例正常人和70高脂血癥患者)中進行突變基因的篩查。對兩例先證者進行肝素后脂蛋白酯酶活性和含量的分析,與10例健康對照組的肝素后脂蛋白酯酶活性和含量比對。并分析L279氨基酸殘基在不同物種中的進化保守性。
結(jié)果:
兩例先證者都被發(fā)現(xiàn)是LPL基因上新的Leu279Val突變點與已知Ala98Thr突變點的聯(lián)合
6、雜合突變。1名家庭成員有Leu279Val突變,3名家庭成員有Ala98Thr突變,4名家庭成員有S447X突變。在所有受試者的APOC2,APOA5,LMF1和GPIHBP1基因上并未發(fā)現(xiàn)有突變。在Leu279Val突變點和Ala98Thr突變的篩查中,我們發(fā)現(xiàn)1例高脂血癥組患者被發(fā)現(xiàn)攜帶有Leu279Val突變,他同時也是高脂血癥性急性胰腺炎患者。我們對他的基因組DNA也進行了LPL,APOC2,APOA5,LMF1和GPIHBP1
7、基因的測序。發(fā)現(xiàn)他是LPL基因上Leu279Val突變點與GPIHBP1基因上Cys14Phe的聯(lián)合雜合突變。在高脂血癥組其他成員及所有的健康人對照組中,Leu279Val和Ala98Thr突變都沒有被發(fā)現(xiàn)。與正常對照組相比,先證者1和先證者2的肝素后LPL活性分別下降了70.07%和55.82%。LPL含量與正常對照組相比相近。對L279氨基酸殘基的物種分析顯示,L279氨基酸殘基在不同物種的進化中是保守的。
結(jié)論:
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