腫瘤相關巨噬細胞在食管癌的浸潤及其對預后影響的研究.pdf

1、背景和目的：惡性腫瘤組織有大量的巨噬細胞浸潤,被稱為腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)。既往研究認為TAMs具有重要的抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用,可以直接殺傷腫瘤細胞,或者通過遞呈腫瘤相關抗原誘導機體免疫應答清除腫瘤細胞。早期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織浸潤的 TAMs釋放多種細胞因子、生長因子、趨化因子參與基質(zhì)重建、腫瘤微血管、微淋巴管生成、發(fā)揮免疫抑制和逃逸等多種機制促進腫瘤的發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移,與生存

2、密切相關。隨著研究深入,學者們認識到 TAMs在不同的腫瘤微環(huán)境刺激下發(fā)生不同性質(zhì)的活化,包括2種類型:(1)經(jīng)典活化的巨噬細胞,又稱M1巨噬細胞,具有抑制和殺傷腫瘤細胞的作用；(2)替代性活化的巨噬細胞,又稱M2巨噬細胞,主要促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。既往研究認為腫瘤組織CD68標記的巨噬細胞即TAMs,近年有研究表明 TAMs更傾向于CD163標記M2巨噬細胞,M2巨噬細胞具有促進腫瘤細胞增殖、存活、浸潤和轉(zhuǎn)移的作用,從而促進腫瘤的發(fā)生、

3、發(fā)展,影響患者的生存時間及預后。
　　 本研究采用非生物素免疫組織化學染色方法檢測117例食管癌患者癌組織和30例癌旁正常組織CD68+、CD163+巨噬細胞的浸潤密度,結(jié)合患者的臨床病理特征和隨訪資料,探討食管癌組織微環(huán)境中CD68+、CD163+巨噬細胞的浸潤密度與食管癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存時間的關系,分析食管癌不同微環(huán)境中其浸潤密度對患者預后的影響。
　　 材料和方法：收集2004年1月至2005年5月河南省腫瘤

4、醫(yī)院和鄭州大學第一附屬醫(yī)院手術切除、病理確診、有完整臨床和隨訪資料的食管癌組織標本117例,且所有病例術前未接受任何治療,同時搜集30例癌旁正常組織標本作對照。運用非生物素二步免疫組織化學染色法檢測CD68+、CD163+巨噬細胞在食管癌組織及癌旁正常組織的浸潤。采用SPSS16.0數(shù)據(jù)軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和處理。食管癌組織和癌旁正常組織CD68+、CD163+巨噬細胞浸潤密度先進性方差齊性檢驗,再進行獨立樣本t檢驗；癌組織巨噬細胞的浸

5、潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存時間的關系進行Spearman秩相關檢驗,Kaplan-Meier法繪制生存曲線,用Cox回歸模型進行多因素生存分析,各病理參數(shù)的關系采用X2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)果：
　　 1.CD68+、CD163+巨噬細胞在癌旁正常組織與食管癌組織浸潤密度的比較癌旁正常組織CD68+、CD163+巨噬細胞的浸潤密度均數(shù)分別為(3.9±2.6)個／HP vs(2.3±1.6)個／H

6、P；食管癌癌組織均數(shù)分別為(36.2±15.5)個／HP vs(28.5±12.8)個／HP。食管癌組織CD68+、CD163+巨噬細胞浸潤密度較癌旁正常組織明顯增加(P=0.000;P=0.000).差異有統(tǒng)計學意義。食管癌組織CD68+巨噬細胞浸潤密度多于CD163+巨噬細胞,配對相關性檢驗示二者密切相關(P=0.000),差異有統(tǒng)計學意義。
　　 2.食管癌組織不同微環(huán)境中CD68+、CD163+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

7、移、生存時間的關系及單因素生存分析
　　 2.1食管癌組織(癌巢+癌間質(zhì))CD68+、CD163+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存時間的關系及單因素生存分析食管癌組織(癌巢+癌間質(zhì))CD68+巨噬細胞的浸潤密度均數(shù)為(36.22±15.50)個／HP。癌巢+癌間質(zhì)CD68+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(P=0.000)；與生存時間呈負相關(P=0.002),差異均有統(tǒng)計學意義。5年生存率高密度組低于低密度組,分別為30

8、.5％vs56.9％(P=0.005),差異有統(tǒng)計學意義。
　　 食管癌組織(癌巢+癌間質(zhì))CD163+巨噬細胞的浸潤密度均數(shù)為(28.50±12.80)個／HP。癌巢+癌間質(zhì)CD163+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關[P=0.000)；與生存時間呈負相關(P=0.000),差異均有統(tǒng)計學意義。5年生存率高密度組明顯低于低密度組,分別為27.1％ vs60.3％(P=0.000),差異有統(tǒng)計學意義。
　　 2.2食

9、管癌癌間質(zhì)CD68+、CD163+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存時間的關系及單因素生存分析食管癌癌間質(zhì)CD68+巨噬細胞的浸潤密度均數(shù)為(29.26±13.47)個／HP。癌間質(zhì)CD68+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(P=0.000)；與生存時間呈負相關(P=0.000),差異均有統(tǒng)計學意義。5年生存率高密度組明顯低于低密度組,分別為27.1％vs60.3％(P=0.000),差異有統(tǒng)計學意義。
　　 食管癌組織癌間

10、質(zhì)CD163+巨噬細胞的浸潤密度均數(shù)為(23.09.±0.92)個／HP。間質(zhì)CD163+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(P=0.000)；與生存時間呈負相關(P=0.001),差異均有統(tǒng)計學意義。5年生存率高密度組明顯低于低密度組,分別為33.9％vs53.4％(P=0.032),差異有統(tǒng)計學意義。
　　 2.3食管癌癌巢CD68+、CD163+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存時間的關系及單因素生存分析食管癌癌巢CD6

11、8+巨噬細胞的浸潤密度均數(shù)為(6.85±4.42)個／HP。癌巢CD68+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關性(P=0.101)；生存時間無相關性(P=0.081),差異均無統(tǒng)計學意義。5年生存率高密度組明顯高于低密度組,分別為64.4％ vs22.4％(P=0.000),差異有統(tǒng)計學意義。
　　 食管癌組織癌巢CD163+巨噬細胞的浸潤密度均數(shù)為(5.26±0.47)個／HP。CD163+巨噬細胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(

12、P=0.000),與生存時間呈負相關(P=0.000),差異均有統(tǒng)計學意義。Kaplan-Meier生存曲線示5年生存率高密度組明顯低于低密度組分別為30.5％vs56.9％(P=0.002),差異有統(tǒng)計學意義。
　　 3.食管癌預后Cox模型多因素回歸分析Cox多因素回歸分析顯示,獨立的預后因素為食管癌間質(zhì)、癌巢的CD163+巨噬細胞(P=0.023；P=0.000)及癌巢CD68+巨噬細胞浸潤密度(P=0.000)以及淋巴結(jié)

13、轉(zhuǎn)移(P=0.000),差異均有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)論：
　　 1.食管癌組織CD68+、CD163+巨噬細胞浸潤密度明顯高于癌旁正常組織。
　　 2.食管癌組織不同微環(huán)境中CD68+巨噬細胞浸潤對腫瘤的作用可能是雙向的,癌巢中具有抗腫瘤作用,而癌間質(zhì)主要促進腫瘤的進展。
　　 3.食管癌組織不同微環(huán)境CD163+巨噬細胞浸潤促進淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,縮短生存時間,是較差的預后因素。
　　 4.食管癌組織