西格列汀與阿卡波糖對(duì)初發(fā)2型糖尿病的療效比較和胃腸道相關(guān)激素的影響研究.pdf

1、[背景]
　　 糖尿病是目前危害人類(lèi)健康的重要疾病，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(InternationalDabetesFederation，IDF)最新的調(diào)查[1]，2011年全球糖尿病患病數(shù)量為3.66億人，而目前糖尿病患者更多的聚集在發(fā)展中國(guó)家和中等收入國(guó)家。我國(guó)的最新調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國(guó)成年人糖尿病患病率高達(dá)9.7％[3]，嚴(yán)重的危害著的人民群眾的健康，成為了當(dāng)前重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。
　　 藥物治療是糖尿病治療的最重要的組成部分，

2、傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物包括口服藥物和胰島素等。這些傳統(tǒng)藥物在降糖方面各具優(yōu)勢(shì)，但是也存在體重增加，易發(fā)生低血糖乃至胃腸道反應(yīng)等不同的局限性。國(guó)外的權(quán)威研究也發(fā)現(xiàn)盡管藥物的強(qiáng)化降糖治療可以減少和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，但是目前并沒(méi)有藥物能夠逆轉(zhuǎn)糖尿病患者其胰島β細(xì)胞功能衰退的進(jìn)程。而面對(duì)這一挑戰(zhàn)，腸促胰素類(lèi)抗糖尿病藥物成為了人們的希望。
　　 腸促胰素類(lèi)藥物是糖尿病新型藥物研究的熱點(diǎn)，其分為胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-lik

3、epeptide1，GLP-1)類(lèi)似物和DPP-4抑制劑兩大類(lèi)。以西格列汀為代表的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑通過(guò)抑制DPP-4活性，從而抑制GLP-1和GIP降解，間接提高其生理濃度，進(jìn)而發(fā)揮刺激胰島素分泌等生理作用。國(guó)外早期研究表明西格列汀具有良好的療效和安全性，同時(shí)也具有體重中性的特點(diǎn)。
　　 盡管?chē)?guó)外針對(duì)西格列汀的療效研究數(shù)據(jù)較多，但是由于西格列汀在國(guó)內(nèi)上市較晚，其國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)較少。而阿卡波糖作為國(guó)內(nèi)常用的口服抗糖尿

4、病藥物，也具有療效確切、服用方面、副反應(yīng)和低血糖發(fā)生率的特點(diǎn)。但是由于歐美人群α糖苷酶抑制劑類(lèi)藥物應(yīng)用相對(duì)較少，將阿卡波糖作為陽(yáng)性對(duì)照藥物的西格列汀療效比較研究尚缺乏數(shù)據(jù)?；诖?，我們選擇了國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)抗糖尿病藥物阿卡波糖做陽(yáng)性藥物對(duì)比評(píng)估西格列汀對(duì)國(guó)內(nèi)人群的有效性和安全性，并試圖通過(guò)西格列汀對(duì)胃腸道相關(guān)激素的影響，從一個(gè)側(cè)面解釋其對(duì)體重的影響，同時(shí)發(fā)掘該類(lèi)藥物可能存在的作用和優(yōu)勢(shì)，為臨床和下一步研究作參考。
　　 第一部分,西格列

5、汀與阿卡波糖對(duì)初發(fā)2型糖尿病的療效比較
　　 [目的]
　　 比較西格列汀與阿卡波糖單藥治療對(duì)初發(fā)糖化血紅蛋白(HbAlc)＞6.5％且＜10.0％的2型糖尿病患者其血糖控制的效果差異，以及兩種藥物對(duì)血脂、胰島細(xì)胞功能、體重等其它療效指標(biāo)的影響。
　　 [對(duì)象與方法]
　　 1、研究對(duì)象和分組:
　　 按WHO1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型，篩查出＞6.5％且＜10.0％的患者，6周內(nèi)未接受口服降

6、糖藥、降脂藥或胰島素治療。將研究對(duì)象分為兩組:
　　 ①西格列汀治療組:22例，男12例，女9例，均為2010年7月至2011年4月于南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科的住院和門(mén)診患者中選取初發(fā)2型糖尿病患者。
　　 ②阿卡波糖治療組:18例，男11例，女7例，為同期就診患者。
　　 所有的研究對(duì)象除外下列疾病:急性心肌梗死，急慢性心力衰竭，急、慢性心律失常，不穩(wěn)定型心絞痛;腦梗塞，腦出血急性期;肝、腎功能不全;急、慢性感染，

7、腫瘤，結(jié)締組織病;糖尿病急性并發(fā)癥。哺乳期或妊娠期女性及研究期間有計(jì)劃準(zhǔn)備妊娠者。均不存在手術(shù)及其他應(yīng)激情況。近兩個(gè)月或目前未使用研究禁用藥物:如系統(tǒng)性糖皮質(zhì)類(lèi)固醇治療、免疫抑制劑或細(xì)胞毒治療或使用維生素C、E及阿司匹林等影響氧化應(yīng)激或炎癥的藥物。
　　 2、方法:
　　 ①治療前:所有患者均在門(mén)診治療，并征得患者同意，進(jìn)行糖尿病教育，問(wèn)病史、體檢、記錄年齡、性別、測(cè)量身高、體重、腰圍、血壓。完善檢查(標(biāo)準(zhǔn)餐后血糖、胰島

8、素、促胃肽、胃泌素，血脂、HbAlc、超氧化物歧化酶(SOD))。
　　 ②短期治療:以空腹血糖(FBG)＜6.1mmol/L為血糖控制目標(biāo)。西格列汀治療組藥物劑量不做調(diào)整。阿卡波糖治療組:如出現(xiàn)FPG≥6.1mmol/L，則增加阿卡波糖劑量，最高可調(diào)整至100mg3/d，發(fā)生嚴(yán)重低血糖時(shí)則根據(jù)情況減少阿卡波糖，連續(xù)給藥90天。第一次用藥在0周隨訪后第1天應(yīng)用;最后一次用藥在90天隨訪最后1天使用。出現(xiàn)低血糖(＜3.9mmol/

9、L)則減少50mg，每周調(diào)整1次藥物劑量。
　　 ③治療期間觀察:受試者按要求監(jiān)測(cè)末梢血糖，于基線、治療后4、8、12周時(shí)間隨訪，每次臨床隨訪前連續(xù)3天監(jiān)測(cè)清晨空腹血糖，以連續(xù)三天末梢指血FBG均值＜6.1mmol/L為血糖控制達(dá)標(biāo)。在出現(xiàn)可能與低血糖有關(guān)的癥狀時(shí)，測(cè)定血糖并予以記錄，并調(diào)整相應(yīng)藥物劑量。
　　 ④治療后:所有患者重復(fù)檢測(cè)治療前基線觀察指標(biāo)，填寫(xiě)隨訪表。
　　 3、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:
　　 所有

10、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均在SPSS13.0軟件包上完成。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（(x)s）表示，正態(tài)分布資料行t檢驗(yàn)（配對(duì)t檢驗(yàn)及兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)），非正態(tài)分布資料行t'檢驗(yàn)、Wilcoxon配對(duì)符號(hào)秩檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本比較的Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，樣本率比較采用連續(xù)性校正x2檢驗(yàn)。因甘油三酯、HOMA-IR、HOMA-β、曲線下面積為偏態(tài)分布，取其自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)為正態(tài)分布后進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 [結(jié)果]

11、r>　　 1.基線比較:兩組的一般情況、血糖、血脂和SOD等基線指標(biāo)比較均無(wú)顯著差異，具有良好可比性(P＞0.05)。
　　 2.降糖部分療效比較:12周治療后兩組組內(nèi)比較其FPG、2hPG、HbAlc及標(biāo)準(zhǔn)餐血糖曲線下面積AUC-G均較基線下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。主要血糖指標(biāo)FPG、2hPG、HbAlc降幅差值的組間比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。西格列汀治療組在治療中出現(xiàn)1例已證實(shí)的低血糖(血糖

12、＜3.9mmol/L)，阿卡波糖治療組未出現(xiàn)低血糖事件。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖。
　　 3.血脂部分療效比較:12周治療后血脂比較情況:血脂西格列汀治療組治療前后血脂指標(biāo)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。阿卡波糖組治療前后總膽固醇水平較治療前有所下降，降幅存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，LDL、TG、HDL項(xiàng)目未見(jiàn)顯著差異。
　　 4.胰島細(xì)胞功能指標(biāo)比較:西格列汀組治療前后空腹及餐后胰島素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，阿卡波糖組治療后空腹胰島

13、素水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，餐后胰島素未見(jiàn)顯著差異。兩組治療前后標(biāo)準(zhǔn)餐胰島素曲線下面積差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。西格列汀組治療后HOMA—β指數(shù)顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);阿卡波糖組治療前后HOMA—β指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。阿卡波糖組治療后HOMA—IR指數(shù)顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);西格列汀組治療前后HOMA—IR指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05

14、)。
　　 5.糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)方面，治療后兩個(gè)治療組達(dá)標(biāo)率類(lèi)似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 6.體重及血壓比較:12周治療后兩組治療后體重及體重指數(shù)(BMI)均出現(xiàn)明顯下降，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。組間比較兩組體重降幅差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后西格列汀組患者收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)均較基線明顯降低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，阿卡波糖組治療后舒張壓明顯降低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

15、P＜0.05)，收縮壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 7.氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD在治療前后無(wú)顯著性差異。
　　 [結(jié)論]
　　 本研究以HbAlC＞6.5％且＜10.0的初診2型糖尿病為研究對(duì)象，分別采用新型抗糖尿病藥物西格列汀和傳統(tǒng)抗糖尿病藥物阿卡波糖進(jìn)行短期治療以空腹血糖(FBG)＜6.1mmol/L為血糖控制及調(diào)整目標(biāo)，比較探討兩種治療方案對(duì)血脂、血糖、胰島β細(xì)胞分泌功能、胰島素抵抗的影響。同時(shí)試驗(yàn)測(cè)

16、定血清中SOD指標(biāo)以反映機(jī)體治療后炎癥及氧化應(yīng)激改善程度。觀察及驗(yàn)證對(duì)輕中度病情的初診T2DM患者，采用這兩種簡(jiǎn)便的口服藥物方案進(jìn)行短期治療的有效性及不同方案所帶給患者的臨床受益差別，以便指導(dǎo)臨床工作。
　　 第一部分試驗(yàn)小結(jié)如下:
　　 對(duì)以HbAlC＞6.5％且＜10.0的初診2型糖尿病患者
　　 1、“西格列汀及阿卡波糖”兩組短期單藥治療均可顯著控制血糖，且低血糖時(shí)間少，患者耐受良好。
　　 2、西

17、格列汀單藥治療HbAlc達(dá)標(biāo)率相對(duì)阿卡波糖較高，但差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 3、阿卡波糖單藥治療可以在血糖控制的基礎(chǔ)上獨(dú)立改善患者血脂紊亂。
　　 4、兩種藥物短期治療可以分別改善2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌功能及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。
　　 5、兩種藥物短期治療后患者體重均有輕微減輕，西格列汀單藥治療可以改善患者血壓水平。
　　 第二部分,西格列汀與阿卡波糖對(duì)初發(fā)2型糖尿病胃腸道相關(guān)激素的影響研究

18、　　 [目的]
　　 選取促胃肽(Ghrelin)和胃泌素（Gastrin）兩種胃腸道相關(guān)激素作為觀察指標(biāo)，比較兩種藥物對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者胃腸道相關(guān)激素水平的影響，并試圖通過(guò)這一角度解釋西格列汀的部分藥理作用，分析西格列汀可能存在的其它優(yōu)勢(shì)。
　　 [對(duì)象與方法]
　　 參見(jiàn)第一部分
　　 [結(jié)果]
　　 治療前兩組空腹及餐后2小時(shí)促胃肽及胃泌素水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均＞0.05)，兩組研究

19、對(duì)象具有良好可比性。西格列汀組治療前后空腹、餐后2小時(shí)及標(biāo)準(zhǔn)餐促胃肽曲線下面積均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而胃泌素水平無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。阿卡波糖組治療前后餐后2小時(shí)及標(biāo)準(zhǔn)餐胃泌素曲線下面積均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而促胃肽水平無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 [結(jié)論]
　　 本研究第二部分同樣以HbAlC＞6.5％且＜10.0的初診2型

20、糖尿病為研究對(duì)象，觀察和比較新型抗糖尿病藥物西格列汀和傳統(tǒng)抗糖尿病藥物阿卡波糖短期治療對(duì)胃腸道相關(guān)激素的影響。
　　 試驗(yàn)第二部分小結(jié)如下:
　　 對(duì)以HbAlC＞6.5％且＜10.0的初診2型糖尿病患者，通過(guò)對(duì)治療前后胃饑餓素及胃泌素兩類(lèi)胃腸道相關(guān)激素水平的觀察，我們發(fā)現(xiàn):
　　 1、西格列汀單藥治療可以顯著降低患者空腹及餐后胃饑餓素水平，提示其可能具有的其它優(yōu)勢(shì)。
　　 2、阿卡波糖單藥治療可以顯著升