VE、TP與ATRA納米制劑及其經(jīng)皮給藥研究.pdf

1、近年來，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)因其具有避免腸胃環(huán)境對(duì)藥效的干擾和肝臟的首過效應(yīng)、提高藥物療效、長期維持穩(wěn)定的給藥速率、減少患者痛苦等特點(diǎn)，受到了廣泛的關(guān)注。為了突破皮膚角質(zhì)層的屏障、提高藥物的經(jīng)皮滲透、拓寬其應(yīng)用范圍，本論文以皮膚科臨床常用的維生素E（VE）、茶多酚（TP）和全反式維甲酸（ATRA）為模型藥物制備納米制劑，從制備工藝和處方入手，優(yōu)化制備參數(shù)，研究納米制劑的各種理化性質(zhì)，重點(diǎn)考察影響納米制劑穩(wěn)定性的因素，并開展體外透皮性能、生物相容

2、性以及藥效學(xué)方面的研究，以期為其他脂溶性藥物、水溶性藥物及化學(xué)不穩(wěn)定藥物納米制劑的制備及其在經(jīng)皮給藥中的臨床應(yīng)用提供有益的探索。論文主要的研究內(nèi)容以及取得的成果如下：
　　 1.維生素E納米制劑的制備、表征及應(yīng)用
　　 通過選擇合適的生理相容的脂質(zhì)基材和表面活性劑，不添加任何有機(jī)溶劑，采用熱融高壓均質(zhì)法制備性能較優(yōu)的VE-NE、VE-SLN和VE-NLC這三種納米制劑，優(yōu)化制備參數(shù)，并對(duì)VE納米制劑的理化性質(zhì)和制劑學(xué)性質(zhì)

3、進(jìn)行了詳細(xì)研究。
　　 結(jié)果表明，在較優(yōu)的工藝條件和處方因素下制備的納米制劑粒徑小且粒徑分布均勻，物理穩(wěn)定性好。TEM照片顯示VE-NE、VE-SIN、VE-NLC粒子形狀規(guī)整，粒徑分布均勻，但在VE-SLN的照片中觀察到有部分針狀結(jié)晶存在。VE-NE、VE-SLN、VE-NLC粒徑小，平均粒徑分別為157.5nm、108.7nm和121.2nm；粒徑分布均勻；藥物包封率高，分別為98.46％、92.45％和98.81％；zet

4、a電位絕對(duì)值高，預(yù)示了體系有較好的穩(wěn)定性。4℃貯存700d后，VE-NE的粒徑僅增大50 nm左右，VE-NLC的粒徑僅增大65 nm左右，兩者的P.I.值和藥物包封率基本保持不變，說明在長期貯存過程中藥物無泄漏，物理穩(wěn)定性好，因此VE-NE和VE-NLC是非常難得的膠粒穩(wěn)定體系。然而，4℃貯存700天后VE-SIN粒徑增大了2倍多，藥物發(fā)生泄漏，這主要是由于固體脂質(zhì)基材的結(jié)晶造成的，TEM照片佐證了這一結(jié)論。
　　 詳細(xì)研究了

5、脂質(zhì)基材對(duì)VE-NE、VE-NLC、VE-SLN的穩(wěn)定性、保濕性、透皮性、生物相容性和防紫外線性的影響。保濕性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明VE納米制劑具有較好的保濕性；透皮試驗(yàn)結(jié)果表明VE納米制劑具有較好的皮膚透過性，透皮過程平穩(wěn)；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨稀釋倍數(shù)增加，VE納米制劑（脂質(zhì)濃度為5％）對(duì)HaCaT細(xì)胞的毒性減小。通過HaCaT細(xì)胞對(duì)VE納米制劑中VE攝取行為研究表明VE納米制劑具有優(yōu)良的VE釋放性能，且對(duì)UVB照射后HaCaT細(xì)胞的光保護(hù)作用

6、呈時(shí)間遞增性，其中VE-NE的光保護(hù)作用最強(qiáng)，其次為VE-NLC，第三為VE-SLN，此結(jié)果與VE納米制劑對(duì)HaCaT細(xì)胞毒性的影響結(jié)果相符合。綜合考慮，VE-NLC和VE-NE是較好的經(jīng)皮給藥制劑。
　　 2.高溫微乳液法制備茶多酚固體脂質(zhì)納米粒及體外透皮性能
　　 TP具有抗氧化、抗炎、抗癌變和光保護(hù)作用，但它的水溶性和化學(xué)不穩(wěn)定性限制了它在經(jīng)皮給藥中的應(yīng)用，將TP包封在SLN中不僅可提高TP的穩(wěn)定性，而且還能提高T

7、P的透皮性能。但SLN主要適用于脂溶性藥物的包封，對(duì)于水溶性藥物制備SLN較困難。針對(duì)這一問題，提出了一種簡單的利用高溫微乳液可控制備水溶性藥物SLN的新方法。通過S-40/F-68/H2O體系的三元相圖和GMS/S-40/F-68/H2O體系的擬三元相圖的繪制，分析各因素對(duì)微乳形成區(qū)域的影響，根據(jù)W/O型微乳區(qū)域的組成確定制備TP-SLN的處方。透皮試驗(yàn)結(jié)果表明，TP-SLN具有較好的皮膚透過性，透皮過程平穩(wěn)。
　　 3.茶多

8、酚脂質(zhì)體的研究
　　 根據(jù)脂質(zhì)體雙親性的特點(diǎn)，同時(shí)包封水溶性藥物和脂溶性藥物，制備性能較為優(yōu)異的TP-VE復(fù)合脂質(zhì)體。TEM照片表明TP-VE復(fù)合脂質(zhì)體多為雙層膜多室脂質(zhì)體，粒徑為202.8 nm，TP包封率可達(dá)50.81％，VE包封率為94.05％，制備重現(xiàn)性較好。脂質(zhì)體的zeta電位為-47.5 mV，預(yù)示了體系較好的穩(wěn)定性?？紤]脂質(zhì)體制備工業(yè)化的困難，利用表面活性劑能顯著降低界面張力的特點(diǎn)使脂質(zhì)體的制備簡單，且制備重現(xiàn)性、

9、穩(wěn)定性好。
　　 透皮試驗(yàn)結(jié)果表明，減少膽固醇的用量增加了卵磷脂脂膜的流動(dòng)性，導(dǎo)致透皮速率增大。表面活性劑對(duì)TP脂質(zhì)體的透皮性能有較大影響，親油性較強(qiáng)的表面活性劑Span80能促進(jìn)脂質(zhì)與角質(zhì)層間的相互作用，提高脂質(zhì)體的透皮性能；而親水性較強(qiáng)的表面活性劑Tween20使脂質(zhì)體的透皮性能下降；S-40/Tween20復(fù)配表面活性劑修飾脂質(zhì)體的透皮性能主要受脂質(zhì)體粒徑的影響，透皮速率常數(shù)隨脂質(zhì)體粒徑的增大而減小。脂質(zhì)體透皮機(jī)制的初步研

10、究表明脂質(zhì)體能促進(jìn)水溶性藥物穿過皮膚角質(zhì)屏障進(jìn)入皮膚，并在皮膚表皮層中貯留，形成藥物貯庫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，脂質(zhì)體制劑對(duì)慢性低劑量UVB輻射后的小鼠表皮細(xì)胞顯示促凋亡作用，減少不可逆損傷細(xì)胞和潛在癌細(xì)胞的產(chǎn)生，避免了光致癌的發(fā)生。
　　 4.全反式維甲酸納米制劑的制備及穩(wěn)定性研究
　　 ATRA在臨床上已廣泛用于治療角化異常的皮膚病，但它的化學(xué)不穩(wěn)定性限制了它的臨床應(yīng)用。針對(duì)ATRA的缺點(diǎn)將其制成納米制劑以提高其穩(wěn)定性和

11、經(jīng)皮給藥的療效。研究結(jié)果表明，載體類型、制備方法、脂質(zhì)相態(tài)、脂質(zhì)濃度、載藥濃度對(duì)ATRA穩(wěn)定性均有影響，其中制備方法和脂質(zhì)相態(tài)是主要影響因素。和ATRA甲醇溶液相比，ATRA制成納米制劑后均能保護(hù)化學(xué)不穩(wěn)定的ATRA，顯著降低ATRA光降解速率。溶劑注射超聲法制備的ATRA納米制劑的化學(xué)穩(wěn)定性明顯高于高壓均質(zhì)法，這主要是由于制備方法的原理不同造成的。比較溶劑注射超聲法制備的ATRA-NP和ATRA-SLN-S，發(fā)現(xiàn)ATRA包封在SLN中