β-咔啉生物堿的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是當(dāng)今威脅人類健康的重要病因。以天然來源的、具有抗腫瘤活性的有效成分作為先導(dǎo)化合物,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,是發(fā)現(xiàn)高效低毒的抗腫瘤藥物的一條重要途徑。
　　 β-咔啉生物堿是一大類天然來源和化學(xué)合成的生物堿,具有廣譜的生物學(xué)活性,因此一直吸引著人們的注意力。近年來文獻(xiàn)報(bào)道和本課題組的前期研究結(jié)果表明:一些β-咔啉生物堿具有良好的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。但課題組前期獲得的β-咔啉生物堿水溶性較差,而且抗腫瘤活性仍有待進(jìn)一步提高。<

2、br>　　 結(jié)構(gòu)修飾研究
　　 針對(duì)進(jìn)一步提高其抗腫瘤活性和水溶性兩個(gè)目標(biāo),本論文以課題組前期研究工作為基礎(chǔ),借鑒該領(lǐng)域國(guó)、內(nèi)外的最新研究成果,以去氫駱駝蓬堿、L-色氨酸和色氨等為主要起始原料,通過四條合成路線,對(duì)β-咔啉環(huán)1、2、3、7、9五個(gè)結(jié)構(gòu)位點(diǎn),進(jìn)行了比較系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾與抗腫瘤活性研究。
　　 本論文設(shè)計(jì)并合成了氨基酸取代、糖基取代、烯烴取代、氨甲?；〈被〈?個(gè)系列共90個(gè)目標(biāo)β-咔啉生物堿,其中85

3、個(gè)為新化合物。通過對(duì)β-咔啉堿的結(jié)構(gòu)修飾研究:
　　 (1)豐富了β-咔啉類生物堿的結(jié)構(gòu)及種類:首次在7位和1位引入了氨基酸取代基團(tuán)；
　　 (2)應(yīng)用微波輔助的合成方法在C-1位引入氨基取代基團(tuán),并大幅度提高了反應(yīng)效率；
　　 抗腫瘤活性研究用體外抗腫瘤藥物高通量篩選系統(tǒng)對(duì)全部90個(gè)化合物進(jìn)行了初步抗腫瘤活性篩選,發(fā)現(xiàn)了一些具有良好體外抗腫瘤活性的化合物。通過分析化合物的結(jié)構(gòu)和體外抗腫瘤活性關(guān)系,揭示了其初步的

4、構(gòu)效關(guān)系規(guī)律:
　　 (1)β-咔啉母核是這類化合物表現(xiàn)體外抗腫瘤活性的最基本結(jié)構(gòu)；
　　 (2)β-咔啉類生物堿的體外抗腫瘤活性大小依賴于環(huán)上取代基的存在、取代基的位置和取代基的性質(zhì)；
　　 (3)C-1位引入含N端基側(cè)鏈后,可顯著增加化合物的體外抗腫瘤活性,且氨基取代優(yōu)于氨甲酰基取代的化合物；同時(shí)在N-9位引入合適的取代基時(shí),可進(jìn)一步增強(qiáng)其活性；
　　 C-1位單獨(dú)引入烯烴時(shí),降低其體外抗腫瘤活性；但

5、同時(shí)在N-9位引入苯丙基后,表現(xiàn)出顯著的體外抗腫瘤活性；
　　 (4)C-3位引入氨基酸殘基取代基團(tuán)后,對(duì)其體外抗腫瘤活性沒有明顯影響；但同時(shí)在N-2位引入芐基后,表現(xiàn)出顯著的體外抗腫瘤活性；
　　 (5)N-9位引入合適的取代基團(tuán)普遍增強(qiáng)化合物的體外抗腫瘤活性,其中,以苯丙基為優(yōu)。
　　 根據(jù)體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果,運(yùn)用小鼠急性毒性試驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿饬鯯180荷瘤小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?對(duì)優(yōu)選出的8個(gè)具有代表性的β-咔啉生物堿

6、進(jìn)行了小鼠急性毒性和神經(jīng)毒性研究,獲得了一個(gè)急性毒性較低、體內(nèi)抗腫瘤活性較高的化合物A3-9(抑瘤率45.3％),和一個(gè)中等活性的化合物G3(抑瘤率36.7％),二者都具有良好的水溶性。
　　 總之,本論文在前期研究工作的基礎(chǔ)上,拓展了β-咔啉生物堿的結(jié)構(gòu),并進(jìn)一步優(yōu)化、篩選獲得了一些抗腫瘤活性較好、毒性較低且水溶性良好的新型β-咔啉堿衍生物。通過抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系分析,進(jìn)一步揭示了β-咔啉堿抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系規(guī)律,為進(jìn)一步的設(shè)計(jì)、合