鹽酸蘭地洛爾質(zhì)量研究與穩(wěn)定性考察.pdf

1、鹽酸蘭地洛爾是由日本Ono(小野)制藥工業(yè)株式會(huì)社最早開(kāi)發(fā),于2002年9月在日本首次上市用于手術(shù)時(shí)發(fā)生心動(dòng)過(guò)速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動(dòng)、竇性心動(dòng)過(guò)速)的緊急治療。于2006年10月在日本適應(yīng)癥追加手術(shù)后的循環(huán)動(dòng)態(tài)監(jiān)視下對(duì)心動(dòng)過(guò)速性心律失常(包括心房細(xì)動(dòng)、心房粗動(dòng)、竇性心動(dòng)過(guò)速)的緊急治療獲得批準(zhǔn),目前國(guó)內(nèi)無(wú)注冊(cè)。為滿足國(guó)內(nèi)臨床對(duì)該品種的需求,我公司研制了鹽酸蘭地洛爾原料及其凍干制劑。本論文在對(duì)文獻(xiàn)資料研究的基礎(chǔ)上,根據(jù)現(xiàn)代研

2、究狀況以及本品的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn),進(jìn)行了鹽酸蘭地洛爾質(zhì)量研究方法的考察,采用高效液相色譜法等現(xiàn)代分析技術(shù)確定了適當(dāng)?shù)臋z測(cè)條件,擬定并起草了科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了考察,為控制產(chǎn)品的質(zhì)量以及制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
　　 1鹽酸蘭地洛爾質(zhì)量研究
　　 本文通過(guò)外觀、溶解度、引濕性、熔點(diǎn)、比旋度考察了鹽酸蘭地洛爾原料的性狀。采用化學(xué)鑒別法、紫外分光光度法、高效液相色譜法、紅外光譜鑒別以及氯化物的鑒別反應(yīng)進(jìn)行鑒別

3、。
　　 因本品為注射劑用原料,根據(jù)本品的化學(xué)性質(zhì)和制備過(guò)程,確定有關(guān)物質(zhì)、酸度、溶液的澄清度和顏色、干燥失重、重金屬、熾灼殘?jiān)昂铣芍杏玫降娜軇埩魴z查、異構(gòu)體等作為本品的檢查項(xiàng)目。
　　 由于本品分子結(jié)構(gòu)影響以及合成工藝的特點(diǎn),有關(guān)物質(zhì)成為本品質(zhì)量研究的重點(diǎn),采用高效液相色譜法測(cè)定該品種的有關(guān)物質(zhì),通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證確定了適當(dāng)?shù)纳V條件；由于本品分子結(jié)構(gòu)含有兩個(gè)手性碳,有四個(gè)同分異構(gòu)體,考慮到異構(gòu)體可能難拆分,選擇了CH

4、IRAL-CBH色譜柱(5μm,150mm×4.0mm),方法學(xué)研究結(jié)果表明,方法的專(zhuān)屬性、重復(fù)性和靈敏度均符合測(cè)定要求。
　　 根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄Ⅷ P有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法和人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)的規(guī)定,對(duì)藥物在生產(chǎn)過(guò)程中引入的有害有機(jī)溶劑殘留量進(jìn)行檢查。根據(jù)本品的合成工藝路線,本品合成中用到了第二類(lèi)溶劑甲醇、正己烷,第三類(lèi)溶劑乙醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、丙酮。參照上述指導(dǎo)原則的限量標(biāo)準(zhǔn),規(guī)定

5、甲醇、正己烷、乙醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、丙酮限度分別為0.3％、0.029％、0.5％、0.5％、0.5％和0.5％。原料中溶劑殘留基本未檢出,不采用內(nèi)標(biāo)法,已經(jīng)可以對(duì)原料的溶劑殘留進(jìn)行有效地控制,對(duì)方法學(xué)的效能指標(biāo)進(jìn)行了驗(yàn)證,結(jié)果方法可行。
　　 根據(jù)本品的性質(zhì)研究了高效液相色譜法測(cè)定鹽酸蘭地洛爾含量的方法,并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證,包括線性與范圍、回收率、精密度、溶液的穩(wěn)定性等,并通過(guò)電位滴定法驗(yàn)證了高效液相色譜法的準(zhǔn)確性。

6、>　　 以上的質(zhì)量研究,為控制產(chǎn)品的質(zhì)量以及制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
　　 2鹽酸蘭地洛爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定及起草說(shuō)明
　　 在全面質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上,結(jié)合實(shí)際情況,制訂了科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),包括性狀、鑒別、含量測(cè)定等項(xiàng)目,主要有物理常數(shù)熔點(diǎn)與比旋度的測(cè)定,用化學(xué)法、紫外光譜法、高效液相色譜法、氯化物的鑒別反應(yīng)鑒別鹽酸蘭地洛爾,用高效液相色譜法測(cè)定含量和有關(guān)物質(zhì),用氣相色譜法測(cè)定溶劑殘留,其它包括熾灼殘?jiān)?、重金屬、干燥失?/p>

7、等都做了認(rèn)真仔細(xì)的試驗(yàn)。
　　 起草說(shuō)明對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的項(xiàng)目及指標(biāo)的合理性和必要性做了進(jìn)一步的說(shuō)明。
　　 3鹽酸蘭地洛爾穩(wěn)定性考察
　　 在科學(xué)合理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,按照藥典附錄的要求,試驗(yàn)進(jìn)行了鹽酸蘭地洛爾穩(wěn)定性考察,包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果表明鹽酸蘭地洛爾對(duì)光照較穩(wěn)定,對(duì)高溫(6012)穩(wěn)定性稍差,對(duì)高濕不穩(wěn)定。
　　 本試驗(yàn)結(jié)果為鹽酸蘭地洛爾的存放條件與制定有效期提供了依