鹽酸美哌隆的腦內(nèi)作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)初步研究.pdf

1、本論文以大鼠腦內(nèi)特定區(qū)域的DA和乙酰膽堿(ACh)水平作為藥效學(xué)考察的指標(biāo)，利用腦微透析采樣技術(shù)，結(jié)合HPLC-ECD，HPLC-MS/MS檢測技術(shù)測定內(nèi)側(cè)額葉前皮質(zhì)(Medial prefrontal cortex，mPFC)和伏核(Nucleus accumbens，NAC)內(nèi)DA和ACh的含量，通過對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)給藥前后一段時(shí)間的動(dòng)態(tài)監(jiān)測和給藥后腦內(nèi)藥物濃度的測定，考察藥物對(duì)大鼠腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿釋放的影響。結(jié)果表明，鹽酸美哌隆

2、劑量相關(guān)性的增加大鼠mPFC和NAC內(nèi)DA釋放；并可劑量相關(guān)性的增加mPFC內(nèi)ACh釋放，但對(duì)NAC內(nèi)ACh不明顯。鹽酸美哌隆對(duì)mPFC內(nèi)多巴胺水平較NAC影響大，與氯氮平等APDs作用一致。 本論文建立了大鼠血漿內(nèi)鹽酸美哌隆固相萃取HPLC-UV測定方法，進(jìn)行大鼠靜脈和灌胃給藥體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。本方法靈敏度高、準(zhǔn)確、簡便，提取回收率達(dá)75％以上。鹽酸美哌隆在血漿內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量依賴型，靜脈給藥藥物的藥時(shí)曲線呈雙峰現(xiàn)象，表

3、明藥物在體內(nèi)存在肝腸循環(huán)。 本論文建立了腦透析液中鹽酸美哌隆的HPLC-UV測定方法。利用腦微透析技術(shù)取樣，測定皮下給藥后腦內(nèi)鹽酸美哌隆的濃度，通過考察藥物濃度對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的影響，更直觀地反映藥物的作用機(jī)制和藥效。研究表明，鹽酸美哌隆皮下給藥后可迅速透過血腦屏障，30min時(shí)即可檢測。5和10mg·kg-1給藥后藥物在腦內(nèi)分布呈劑量相關(guān)性，表明藥物對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響與藥物濃度相關(guān)，但兩者達(dá)峰時(shí)并不一致，表明藥物濃度并非神經(jīng)遞