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1、血管生成與腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),抗腫瘤血管生成被認(rèn)為是腫瘤治療的一種有效手段。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial grow factor VEGF)及其受體VEGFRs在血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用,而VEGFR2轉(zhuǎn)導(dǎo)血管生成的主要信號(hào),因而VEGFR2本身及其信號(hào)通路被認(rèn)為抗腫瘤血管生成的理想靶點(diǎn)。之前的研究表明,基于VEGFR2胞外段的不同類型疫苗可以單獨(dú)誘發(fā)針對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞免疫和體液免疫,提示VE
2、GFR2胞外段同時(shí)存在體液免疫和細(xì)胞免疫的識(shí)別位點(diǎn),為進(jìn)一步設(shè)計(jì)疫苗同時(shí)誘發(fā)細(xì)胞及體液免疫提供了基礎(chǔ)。 本研究中我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)小鼠防御素-beta2(murine beta defensin2,MBD2)與小鼠VEGFR(mFlk-1)的融合疫苗pSecTag-MBD2-mFlk-1,利用MBD2的趨化活性及誘導(dǎo)幼稚樹突狀細(xì)胞(Immature dentritic cells,iDCs)成熟作用,將mFlk-1靶向到抗原呈遞細(xì)胞
3、(Antigenpresenting cells,APCs),特別是DCs,并利用APCs的CCR6以及TLR4受體的內(nèi)在化作用,將mFlk-1內(nèi)吞后加工呈遞,進(jìn)而誘發(fā)針對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞主動(dòng)免疫。 研究結(jié)果表明,MBD2通過一段連接肽序列融合到mFlk-1后,融合基因能夠表達(dá),并保留了MBD2的活性,能夠有效趨化iDCs。融合的DNA疫苗免疫BALB/c及C57BL/6小鼠后,小鼠接受結(jié)腸癌細(xì)胞株CT26及小鼠肺癌細(xì)胞株LL/
4、2挑戰(zhàn),融合基因免疫組小鼠腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制,這一免疫作用被血清及CTL過繼免疫所證實(shí)。在末次免疫接種后6個(gè)月,我們?nèi)匀粰z測(cè)到有效的免疫反應(yīng)。我們檢測(cè)了誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)新生血管生成的抑制作用,對(duì)冰凍切片的CD31的染色表明,來源于融合疫苗pSecTag-MBD2-mFlk-1免疫組小鼠的腫瘤的微血管密度較對(duì)照組明顯下降,而藻酸鹽實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)果,融合疫苗pSecTag-MBD2-mFlk-1免疫組小鼠包埋的藻酸鹽珠出現(xiàn)了更少的新生
5、血管。接著我們探討了pSecTag-MBD2-mFlk-1是否同時(shí)了誘導(dǎo)體液免疫及細(xì)胞免疫,western-blot檢測(cè)到pSecTag-MBD2-mFlk-1免疫組小鼠血清中抗體的存在,而mFlk-1免疫組僅僅檢測(cè)到微量反應(yīng),<'51>Cr釋放實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了CTL活性,pSecTag-MBD2-mFlk-1免疫組來源的CTL對(duì)小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞株顯示出特異的殺傷活性。我們進(jìn)一步采用CD4、CD8及NK單抗進(jìn)行了免疫阻斷實(shí)驗(yàn),同時(shí)也采用了CD
6、4<'-/->、CD8<'-/->、CD1<'-/->、Ig H<'-/->敲除小鼠來進(jìn)行pSecTag-MBD2-mFlk-1免疫并接受腫瘤挑戰(zhàn),結(jié)果表明,pSecTag-MBD2-mFlk-1誘導(dǎo)的體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)都依賴于CD4<'+>亞群TL,CD8<'+>單抗阻斷和CD8、IgH敲除都削弱了pSecTag-MBD2-mFlk-1的免疫反應(yīng),而與NK單抗和CD1敲除無關(guān)。我們的研究結(jié)果表明,MBD2與mFlk-1的融合疫苗pSe
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