伊曲康唑聯(lián)合蒽環(huán)類藥物對白血病干細胞樣細胞KG1α的生物學效應及作用機制的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學2012級碩士學位論文伊曲康唑聯(lián)合蒽環(huán)類藥物對白血病干細胞樣細胞KGlct的生物學效應及作用機制的研究課題來源：國家自然科學基金(30973454)；中山市科技計劃重大專項(20113A002)；廣東省科技計劃項目(2011106)學位申請人導師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學院王靜郭坤元教授許曉軍主任醫(yī)師內(nèi)科(血液病)學學術(shù)型碩士學位牡臨觚學詆輯菘孑訛月20日廣州中文摘要基因有3種同源基因：SonicHedgehog(S

2、hh)、IndianHedgehog(Ihh)和DesertHedgehog(Dhh)，分別編碼Shh、Ihh和Dhh蛋白【4】。Hh信號通路包含Patched(Ptc)、Smoothened(Smo)和通路下游的轉(zhuǎn)錄因子Ci／Gli、絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制劑(SuFu)、類運動蛋白Costal2(Cos一2)、蛋白激酶A(PKA)等多種蛋白。在正常情況下(無Hh)，Ptc抑制Smo的活性，同時全長的Ci／G

3、li會被PKA、GSK3及CKI磷酸化，并降解為片段化的Ci75，進入細胞核內(nèi)，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。而在有Hh的情況下，Hh與Ptc結(jié)合后，解除Ptc對Smo的抑制，導致Smo被PKA、CKI磷酸化并在膜上聚積，同時Smo分子的C。末端發(fā)生構(gòu)象改變，由閉合的無活性的狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚_放的有活性的狀態(tài)，進而激活下游通路。它是調(diào)控胚胎發(fā)育、組織的形成和造血功能的關(guān)鍵因素”1。它可影響干細胞，組織細胞的分化、增殖和凋亡。在成人體內(nèi)，Hh信號通路的

4、活躍對于組織修復與再生是必要的【10】。主要是由于Hh通路下游Glil轉(zhuǎn)錄激活因子可以誘導G1／S細胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達而促進細胞的增殖；也可以直接誘導抗凋亡因子Bcl2表達以抑制凋亡；還可直接激活可促進上皮組織向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的因子的轉(zhuǎn)錄以提高腫瘤的侵襲性。因此，Hedgehog信號通路的紊亂與惡性腫瘤的形成、生長和維持有關(guān)如黑色素瘤112，131、前列腺癌‘141、胰腺癌‘151、腸癌[161、乳腺癌㈣、惡性膠質(zhì)瘤1181等。一些血液系統(tǒng)

5、腫瘤【89，‘1，19。271如急性白血病(AML、ALL)、慢性粒細胞性白血病(Chronicmyelogenousleukemia，CML)、CLL、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤(MM)均是依賴Hedgehog信號通路。近年來有許多研究【10，28】顯示Hh信號通路對于惡性腫瘤干細胞的維持和擴散起著非常重要的作用。Zhao掣11J認為Smo的活化對鼠和人CML干細胞數(shù)量的維持是必須的，Smo能增加CML干細胞的數(shù)量并使病情惡化，而Smo的缺