地西他濱增強NK細胞對白血病干細胞的殺傷作用及其機制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學2012級碩士學位論文地西他濱增強NK細胞對白血病干細胞的殺傷作用及其機制研究DecitabineEnhancestheSensitivityofLeukemiaStemCellstoNKCellmediatedKillingandtheUnderlyingMechanisms課題來源：國家自然科學基金(81370664)廣東省科技計劃項目(20138021800188)廣東省中醫(yī)藥局課題(20131103)學位申請人魏姍姍

2、導師姓名佘妙容教授專業(yè)名稱內(nèi)科學(血液病學)培養(yǎng)類型學術(shù)型培養(yǎng)層次醫(yī)學碩士所在學院第二臨床醫(yī)學院一答辯委員會主席李揚秋教授／章哌答辯委員會委員翁建宇教授、本董秀娟教授害蠲吳穗晶教授愛船是’■，’’。r羅成偉教謝’I2015年5月10日廣州摘要藥物僅能殺死增殖期的白血病細胞，對靜止狀態(tài)下的LSCs缺乏殺傷作用，使LSCs得以逃避殺傷，最終導致白血病復發(fā)，LSCs的存在是白血病復發(fā)的根源。早期我們的研究也發(fā)現(xiàn)將高表達CD34CD38表型的K

3、Gla細胞移植入NOD／SCID小鼠體內(nèi)，可成功克隆出白血病動物模型，因此如何徹底殺滅LSCs是治愈AML的關(guān)鍵。自然殺傷細胞(NatureKillercell，NK細胞)是人體重要的天然免疫細胞，具有廣譜抗腫瘤、抗感染、免疫調(diào)節(jié)等作用。它是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，不需預先致敏，無MHC限制性，可自發(fā)地殺傷MHC1類分子缺陷或低表達的腫瘤細胞，它也是骨髓移植后最先植入的淋巴細胞(在骨髓移植后前三個月，占人體外周血淋巴細胞70％以上)，

4、在殺滅白血病干細胞中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而多項研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞表面NKG2D配體，如MICA／MICB、ULBP1、ULBP2、ULBP3等表達均明顯降低，甚至低于無法檢測，增強NKG2D配體的表達可增強NK細胞的殺傷作用，前期我們的研究也發(fā)現(xiàn)AML患者白血病細胞表面NKG2D配體MICA／MICB、ULBPl、ULBP2、ULBP3的表達亦降低，如何增強LSCs細胞表面NKG2D配體的表達為治愈AML指明新的方向。地西他濱(de

5、citabine，5氮雜一2’一脫氧胞苷酸)是一種天然的脫氧胞苷酸的腺苷類似物，可替代腫瘤內(nèi)的胞嘧啶與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合，使DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶失活，達到去甲基化的作用，從而抑制增殖、促進腫瘤細胞的凋亡。另外一方面，DNA的去甲基化作用還可抑制腫瘤細胞表面殺傷抑制性受體(Killerinhibitoryreceptor，KIR)的合成，使腫瘤細胞表面殺傷活化性受體(killercellactivatoryreceptor，KAR)