LPS預(yù)處理保護腎臟缺血在灌注損傷機制研究.pdf

1、急性腎損傷（Acutekidneyinjury，AKI）是肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，術(shù)中腎臟缺血再灌注損傷(ischemia/reperfusioninjury，IRI)是導(dǎo)致肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的主要原因之一。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)預(yù)處理可以明顯改善腎臟IRI，但其具體機制一直沒有得到詳細(xì)地闡述，尤其是與缺氧誘導(dǎo)因予(hypoxia-induciblefactors，HIF)之間的關(guān)系目前還是空白。通過構(gòu)

2、建和使用HIF敲除小鼠，我們首先發(fā)現(xiàn)LPS能明顯上調(diào)小鼠腎臟HIF-2α的表達(dá)，HIF-2α而非HIF-1α的敲除能完全抵消LPS預(yù)處理對腎臟IRI的保護作用。其次，我們發(fā)現(xiàn)LPS預(yù)處理能明顯增加誘導(dǎo)型和內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(inducibleandendothelialnitricoxidesynthase，iNOS/eNOS)的表達(dá)和活性以及一氧化氮(nitricoxide，NO)的產(chǎn)生，從而改善再灌注后腎臟微循環(huán)血流。通過NO的清

3、除劑、NOS抑制劑的使用或者HIF-2α的敲除，LPS對小鼠再灌注后腎臟微循環(huán)的改善作用明顯減弱。另外HIF-2α的敲除后，LPS預(yù)處理所上調(diào)的iNOS/eNOS表達(dá)和活性以及NO的產(chǎn)生均受到顯著抑制。缺血前若使用NO釋放劑能恢復(fù)LPS預(yù)處理對HIF-2α敲除小鼠的腎臟保護作用。此外通過骨髓移植和使用肝實質(zhì)細(xì)胞HIF-2α敲除小鼠，我們進一步排除了炎癥細(xì)胞和肝實質(zhì)細(xì)胞中的HIF-2α對LPS預(yù)處理的影響。最后，我們采用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞缺