苓蘭利水膠囊制劑工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、目的：苓蘭利水膠囊由茯苓、當(dāng)歸等九味藥物組成，其運(yùn)用中醫(yī)理論探討特發(fā)性水腫的發(fā)病機(jī)理，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)特發(fā)性水腫的認(rèn)識(shí)設(shè)計(jì)處方，經(jīng)臨床運(yùn)用多年，治療特發(fā)性水腫證屬肝郁脾虛型，可明顯緩解患者顏面浮腫、下肢腫脹等水腫癥狀及伴發(fā)癥狀，臨床運(yùn)用中未見(jiàn)不良反應(yīng)。為了將該藥更好的應(yīng)用于臨床并便于運(yùn)輸，根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定和中藥天然藥物研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，運(yùn)用現(xiàn)代制藥技術(shù)，對(duì)其制劑工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性進(jìn)行了全面、系統(tǒng)、深入的研究，將其開

2、發(fā)成安全、有效、穩(wěn)定、可控，便于攜帶的現(xiàn)代中藥制劑。
　　 方法：
　　 1.制劑工藝研究
　　 1.1 出粉率考察取白芍粉碎過(guò)100目篩，稱重，計(jì)算白芍出粉率。
　　 1.2 提取工藝研究
　　 1.2.1 揮發(fā)油提取工藝研究白術(shù)、澤蘭藥材浸泡時(shí)間與吸水量考察。對(duì)單味藥的提油時(shí)間和出油量考察，以及合提加水量提取時(shí)間考察。
　　 1.2.2 醇提取工藝研究以阿魏酸含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以提取次數(shù)

3、、提取時(shí)間、加乙醇量為考察因素，采用L9(3)4正交試驗(yàn)法對(duì)乙醇提取工藝進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行醇提工藝的驗(yàn)證試驗(yàn)，通過(guò)驗(yàn)證試驗(yàn)，確定醇提工藝。
　　 1.2.3 水提取工藝研究以黃芪甲苷含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以煎煮次數(shù)、煎煮時(shí)間、加水量為考察因素，采用L9(3)4正交試驗(yàn)法對(duì)水煎煮工藝進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行水煎煮工藝的驗(yàn)證試驗(yàn)，通過(guò)驗(yàn)證試驗(yàn)從而確定水煎煮工藝。
　　 1.3 噴霧制粒工藝研究以白芍細(xì)粉為底料，以溶液噴霧

4、制粒的難易程度、顆粒的收量和能通過(guò)32目篩的顆粒比例為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以影響噴霧制粒的主要參數(shù)溶液相對(duì)密度、主風(fēng)機(jī)與輔風(fēng)機(jī)溫度、輸液泵頻率、顆粒烘干時(shí)間為考察因素，對(duì)噴霧制粒工藝進(jìn)行優(yōu)化，再結(jié)合實(shí)際情況確定噴霧制粒工藝參數(shù)。
　　 1.4 制劑成型工藝研究用噴霧制粒工藝考察中烘干時(shí)間考察制得的顆粒，進(jìn)行制劑成型工藝研究。按照確定的工藝流程，進(jìn)行3批中試研究。
　　 2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究以3批中試產(chǎn)品為研究對(duì)象，從薄層鑒別，膠

5、囊劑常規(guī)檢查和含量測(cè)定方面進(jìn)行研究，建立苓蘭利水膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　 2.1 薄層鑒別方法采用薄層色譜法，分別對(duì)供試品溶液的制備方法、展開劑系統(tǒng)、檢視方法等條件進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)處方中九味中藥進(jìn)行了薄層鑒別研究。
　　 2.2 檢查
　　 按照中國(guó)藥典的方法，對(duì)3批中試樣品進(jìn)行常規(guī)項(xiàng)檢查。
　　 2.3 含量測(cè)定方法建立HPLC法測(cè)定苓蘭利水膠囊中阿魏酸含量的方法，并進(jìn)行了方法學(xué)研究；通過(guò)轉(zhuǎn)移率測(cè)定并制定相應(yīng)

6、的含量限度，最終制定苓蘭利水膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，作為評(píng)價(jià)苓蘭利水膠囊質(zhì)量的重要依據(jù)。
　　 3.穩(wěn)定性研究
　　 通過(guò)為期6個(gè)月的加速穩(wěn)定性和室溫穩(wěn)定性試驗(yàn)，初步了解了本品的穩(wěn)定性情況，為生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供依據(jù)。
　　 結(jié)果：
　　 1.制劑工藝研究結(jié)果
　　 1.1 出粉率考察白芍粉碎過(guò)100目篩，稱重，出粉率均在95％以上。
　　 1.2 提取工藝研究
　

7、　 1.2.1 優(yōu)化的揮發(fā)油提取工藝為：水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油4小時(shí)，加8倍量水。
　　 1.2.2 優(yōu)化的醇提工藝為：加70％乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，第一次加8倍量，第二次加6倍量。
　　 1.2.3 優(yōu)化的水煎煮工藝為：共加水提取3次，分別是第一次2小時(shí)、第二次、第三次各1小時(shí)，其中第一次加水10倍量，第二次、第三次各加水8倍量。
　　 1.3 噴霧制粒工藝研究?jī)?yōu)化的噴霧制粒工藝為：輸液頻率：2.0

8、～3.0Hz;主風(fēng)機(jī)溫度：70～80℃；輔風(fēng)機(jī)溫度60～70℃;60～70℃烘干3小時(shí)。考慮到實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)藥液相對(duì)密度的控制有一定的浮動(dòng)，故暫定藥液相對(duì)密度1.10～1.15(60℃)。
　　 1.4 制劑成型工藝研究?jī)?yōu)化的制劑成型工藝為：取揮發(fā)油，加少量無(wú)水乙醇溶解，噴入顆粒中，混合均勻，密閉半小時(shí)，裝入0號(hào)膠囊，即得。
　　 2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果
　　 2.1 薄層鑒別結(jié)果建立了成品中茯苓、白芍、當(dāng)歸

9、、黃芪、白術(shù)和澤瀉共6味藥的薄層鑒別方法。方法學(xué)試驗(yàn)表明，方法專屬性、重現(xiàn)性良好。
　　 2.2 檢查結(jié)果三批中試樣品均符合膠囊劑項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定。
　　 2.3 高效液相色譜法測(cè)定阿魏酸的含量結(jié)果采用高效液相色譜法建立了成品中阿魏酸的含量測(cè)定方法。方法學(xué)試驗(yàn)表明，阿魏酸在濃度為25.15ng～201.2ng范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系，回歸方程為y=5.7756x+2.496，相關(guān)系數(shù)r2=0.9998，重復(fù)性試驗(yàn)RSD為1.1

10、1％，平均回收率為98.14％，RSD為0.65％。
　　 依據(jù)指標(biāo)成分平均轉(zhuǎn)移率和藥材含量限度，制定了合理的成品含量限度，以加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)工藝的控制，保證成品質(zhì)量。
　　 3.穩(wěn)定性研究結(jié)果經(jīng)過(guò)對(duì)三批苓蘭利水膠囊進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果在考察期內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)都符合規(guī)定，質(zhì)量穩(wěn)定。
　　 結(jié)論：苓蘭利水膠囊工藝參數(shù)明確，制備工藝合理，適合工業(yè)化生產(chǎn)。所建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能準(zhǔn)確地進(jìn)行定性、定量檢測(cè)，