2-甲氧基雌二醇口服制劑的研究.pdf

1、2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,2-ME)是20世紀(jì)70年代研究雌激素代謝過(guò)程時(shí),在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的雌二醇的天然代謝產(chǎn)物。近期國(guó)內(nèi)外對(duì)其藥理作用進(jìn)行了深入的研究,發(fā)現(xiàn)2-ME能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,具有廣譜的抗腫瘤作用。有文獻(xiàn)報(bào)道2-ME在體內(nèi)消除快,口服吸收無(wú)規(guī)律,血藥濃度與給藥劑量之間缺乏相關(guān)性,但是沒(méi)有人具體研究過(guò)引起這些情況的因?yàn)?。本研究主要是通過(guò)一系列的研究,比如動(dòng)物組織體外代謝、在體胃腸吸收等來(lái)考察引起2

2、-ME吸收無(wú)規(guī)律的因?yàn)?到底是因?yàn)樗幬锏膭┬蛦?wèn)題,還是因?yàn)閯?dòng)物機(jī)體方面的因?yàn)?從而驗(yàn)證2-ME是否適合設(shè)計(jì)成口服給藥制劑。
　　 本文共做了四大部分的內(nèi)容,分別是小鼠組織體外代謝的研究、大鼠胃腸吸收的研究、2-ME口服制劑的研究和2-ME口服制劑小鼠體內(nèi)絕對(duì)生物利用度及組織分布的研究等。
　　 首先對(duì)小鼠體外組織代謝進(jìn)行了研究。先是采用體外孵化的方法考察了2-ME在小鼠心、肝、脾、肺、腎、胃、小腸、結(jié)腸等組織勻漿液中的代

3、謝情況。在給藥濃度為152μg·ml-1(藥物質(zhì)量/組織勻漿液體積)條件下,90min之內(nèi),2-ME在肝組織勻漿液中代謝最快,各部位代謝的百分?jǐn)?shù)依次是:肝12.1±2.2％,腎4.7±1.07％,肺3.9±1.04％,脾3.2±1.8％,胃2.3±0.33％,小腸1.7±0.47％,結(jié)腸1.1±0.45％,心0.9±0.75％。本文接著做了低、中、高濃度分別為6.0876μg·ml-1、40.584μg·ml-1、152μg·ml-1(

4、藥物質(zhì)量/組織勻漿液體積)的2-ME在肝組織勻漿液中的代謝情況,結(jié)果是隨著2-ME濃度的增加,2-ME在肝組織勻漿液中的代謝由線性變?yōu)榉蔷€性。同時(shí)繪制了代謝曲線,并求算了代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù),代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為:Km=15.23μg·ml-1,Vm=2.186μg·ml-1·h-1。通過(guò)動(dòng)物組織體外代謝的研究說(shuō)明2-ME口服吸收無(wú)規(guī)律并不是由于胃腸道對(duì)藥物的代謝引起,可能是因?yàn)?-ME的口服吸收存在著肝臟首過(guò)效應(yīng)。
　　 其次對(duì)大鼠

5、在體胃腸吸收進(jìn)行了研究。方法是采用大鼠胃腸吸收模型考察了2-ME在體胃腸吸收的情況。在低濃度情況下(腸液濃度為10.146μg·ml-1),大鼠胃和腸各段對(duì)2-ME吸收良好,4h之內(nèi)吸收比率都在80％以上,但是當(dāng)濃度增加到50.73和507.3μg·ml-1之后,胃和腸各段對(duì)2-ME的吸收比率都呈顯著性下降。通過(guò)大鼠胃腸吸收的研究說(shuō)明,當(dāng)2-ME的濃度增大到一定程度后,2-ME在體內(nèi)的吸收有一個(gè)飽和過(guò)程,從而抑制了2-ME的充分吸收。<

6、br>　　 接著對(duì)2-ME口服制劑進(jìn)行了研究。方法是采用納米結(jié)晶技術(shù)制備出了口服膠囊制劑。膠囊制劑與原料藥相比,在45min之內(nèi)釋藥量從49.08±0.04％提高到了79.7±0.13％。
　　 再接著對(duì)2-ME口服制劑在小鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度及組織分布進(jìn)行了研究。通過(guò)小鼠灌胃給藥,測(cè)定血藥濃度和組織中的藥物濃度,計(jì)算2-ME的體內(nèi)生物利用度和組織分布情況。結(jié)果,不管高劑量或低劑量給藥后的生物利用度都很低,都不到1％,且低劑

7、量給藥后的生物利用度高于高劑量給藥后的生物利用度,藥物主要分布于肝組織中,占到了90％以上。
　　 最后進(jìn)行了體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性分析,在低濃度條件下,體外釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)性較好,但是在高濃度條件下,體外釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)性較差。
　　 通過(guò)以上幾部分的研究說(shuō)明,2-ME口服給藥吸收無(wú)規(guī)律并不是由于制劑問(wèn)題,而是由于口服給藥,體內(nèi)吸收存在著飽和過(guò)程,會(huì)抑制藥物的充分吸收,另外,體內(nèi)吸收還存在著明顯的肝臟首過(guò)效應(yīng)。