不同胰島素促泌劑對2型糖尿病患者餐后血糖、血脂以及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的影響.pdf

1、2型糖尿病(T2DM)在全球范圍內(nèi)流行，目前約有2.46億人罹患，中國患病人數(shù)已逾2，000萬，總數(shù)位居全球第二，且增長速度極為迅猛。糖尿病慢性并發(fā)癥致殘、致死率高，其中心血管疾病是主要死亡原因。2型糖尿病發(fā)病機制尚未完全闡明，主要與胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷有關(guān)。 胰島B細胞功能減退在2型糖尿病發(fā)病過程中起重要作用，胰島素分泌缺陷決定了2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。胰島素分泌缺陷的早期表現(xiàn)為1相或早期相胰島素分泌減少或缺失，這將導(dǎo)致

2、餐后血糖升高和血脂紊亂。 研究顯示餐后或負荷后高血糖是糖尿病大血管病變獨立和直接的危險因素。餐后高血糖可增加頸動脈內(nèi)膜中層厚度，促進視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，減少心肌血容量和心肌血流，損害老年2型糖尿病患者的認知功能以及增加腫瘤風(fēng)險。 餐后高甘油三酯和游離脂肪酸(FFA)升高也可損害血管內(nèi)皮功能，促進血栓形成，對動脈粥樣硬化有獨立的預(yù)測能力。 為了減少2型糖尿病心血管事件的發(fā)生，不僅要治療餐后血糖，還要控制餐后甘油三酯以

3、及游離脂肪酸。 餐后高血糖及血脂紊亂導(dǎo)致大血管并發(fā)癥的重要機制是激活氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。研究提示餐后高血糖和高血脂增加蛋白激酶C的活性，增加炎癥指標(biāo)的水平，損害血管內(nèi)皮功能，促進內(nèi)皮細胞凋亡，最終導(dǎo)致或加速動脈粥樣硬化。 國際糖尿病聯(lián)盟(IDF2005年)頒布的治療指南建議HbA1c<6.5％作為血糖總體控制達標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)(ADA的標(biāo)準(zhǔn)為7％以下)。但是HbAlc水平相似的患者傘天血糖波動存在差異，而餐后血糖升高以及低血糖是

4、增加全天血糖波動的主要原因。目前的研究提示血糖波動與心血管并發(fā)癥的關(guān)系比HbAlc及空腹血糖更為密切，因此降糖治療不僅要關(guān)注HbAlc或平均血糖，更要控制血糖波動。 瑞格列奈、格列美脲、格列齊特緩釋片是近十年應(yīng)用于中國市場的降糖藥物，屬于胰島素促泌劑。三種藥物具有相似的作用機制，即通過與胰島B細胞膜表面的磺脲類藥物受體結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感型鉀通道(KATP)使細胞膜除極，開放電壓控制型鈣通道導(dǎo)致細胞外鈣離子內(nèi)流，引發(fā)胰島素釋放從

5、而發(fā)揮降糖作用。但藥代、藥效動力學(xué)方面存在差異。瑞格列奈的特點是吸收快，起效迅速，可促進胰島素早期相分泌，有效控制餐后高血糖。此外，瑞格列奈還可減輕2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度，改善血管內(nèi)皮功能。在動物實驗提示瑞格列奈有不依賴于血糖改變的抗氧化應(yīng)激作用，但在體外細胞實驗中有無直接抗炎、抗氧化應(yīng)激作用還未有報道。格列美脲與磺脲類藥物受體結(jié)合速度和解離速度較快，低血糖發(fā)生率相對較低，可改善一相和_二相胰島素分泌。動物實驗表明格列美脲具有

6、阻止糖尿病氧化應(yīng)激發(fā)展的作用。格列齊特緩釋片采用了先進的緩釋制劑技術(shù)，吸收完全，不受進食影響，有效血藥濃度維持24小時，可以較好地控制全天血糖。格列齊特治療也可以抑制糖尿病患者單核細胞粘附到內(nèi)皮細胞上，降低TNF-α的產(chǎn)生。 綜上所述，胰島B細胞功能減退是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，早期即可表現(xiàn)為一相或早期相胰島素分泌減退或缺失，由此導(dǎo)致餐后高血糖和高甘油三酯血癥；餐后高血糖和高甘油三酯血癥與心血管并發(fā)癥關(guān)系密切，是心血管疾病發(fā)生

7、的獨立危險因素，可能通過氧化應(yīng)激和炎癥引起心血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展；瑞格列奈、格列美脲和格列齊特均有改善胰島素分泌、部分抑制氧化應(yīng)激和炎癥的作用，但有關(guān)三者在促進早期相胰島素分泌、控制餐后血糖、血脂和改善氧化應(yīng)激方面直接比較的研究暫無報道。 研究目的: 1.比較三種胰島素促泌劑(瑞格列奈、格列齊特緩釋片、格列美脲)在新診斷2型糖尿病患者血糖控制接近的情況下對早期相胰島素分泌、全天血糖波動、餐后血脂、氧化應(yīng)激指標(biāo)等的不同影響。

8、 2.體外觀察瑞格列奈是否直接抑制炎癥細胞的激活。 研究方法: 1.臨床試驗： 1.1研究對象：根據(jù)1999年WHO的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，選擇2007年4月～2008年1月就診于中山二院、南方醫(yī)院、廣州紅會醫(yī)院的新診斷2型糖尿病病人，有效病例共52例?；颊吣挲g30～65歲，HbAlc：6.5％～8.5％或FBG：6.0～11.1mmol/L，未經(jīng)降糖、降脂藥物治療，未使用維生素E、C、阿司匹林等抗氧化藥物治療

9、，無糖尿病急性并發(fā)癥，無嚴重心、肺、肝、腎等疾病。 1.2試驗步驟： (1)選擇合適的研究對象并征得患者同意，進行糖尿病教育，問病史、體檢，記錄年齡、性別，測量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓。完善檢查(空腹血糖、餐后血糖、血脂、果糖胺、HbAlc、游離脂肪酸、8-異前列腺素F2a)。 (2)根據(jù)隨機表分為三組，給予相應(yīng)治療。 第一組：瑞格列奈治療組(諾和龍，丹麥諾和諾德公司)1～2mg，tid第二組：格列美

10、脲治療組(亞莫利，法國賽諾菲-安萬特公司)1～2mg，qd第三組：格列齊特緩釋片治療組(達美康緩釋片，法國施維雅公司) 30～60mg，qd劑量調(diào)整方案：初始劑量根據(jù)入組時的空腹血糖水平確定，F(xiàn)PG 6.0～8.0mmol/L時瑞格列奈1mg，tid；格列美脲1mg，qd；格列齊特MR 30mg，qd；FPG 8.1～11.1 mmol/L時劑量分別加倍。試驗過程中，如果隔日兩次以上測末梢血糖低于3.9 mmol/L劑量減半。

11、(3)治療期間電話隨訪2～3次，治療1月后復(fù)診，體檢，行72小時動態(tài)血糖監(jiān)測及混合餐試驗，并完善檢查(FA、HbAlc、8-異前列腺素F2a、混合餐后不同時段血糖、血脂、胰島素水平)。 2.細胞實驗： 2.1研究對象 處于指數(shù)生長期的RAW264.7細胞(小鼠巨噬細胞株)。 2.2方法 RAW264.7細胞的培養(yǎng)和處理 (1)接種細胞：接種于六孔板的培養(yǎng)48小時，使實驗細胞處于指數(shù)生長期。

12、 (2)溶解藥物：將瑞格列奈、格列本脲藥物粉劑分別溶解于DMSO(二甲亞砜)中。 (3)處理細胞：共分四組：瑞格列奈處理組，格列本脲處理組，陽性對照組，陰性對照組。分別在第1組、第2組的板孔內(nèi)提前半小時加入瑞格列奈、格列本脲使終濃度10μg/ml、1 μg/ml、0.1μg/ml和0.01 μg/ml，并在第1、2、3組的板孔內(nèi)加入LPS溶液，使LPS終濃度為0.5mg/L。在第3組和第4組的板孔中加入溶劑DMSO使各孔

13、中DMSO含量相同，終濃度不超過0.5％，孵育4～8小時。 (4)使用RT-PCR的方法半定量檢測細胞TNF-α、IL-6的mRNA水平。 3.統(tǒng)計分析： 正態(tài)分布的數(shù)據(jù)或經(jīng)轉(zhuǎn)化后呈正態(tài)分別的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進行單因素的方差分析以及SNK-q檢驗；非正態(tài)分別且不能轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布的數(shù)據(jù)則以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，進行KrLmkal-wallis秩和檢驗及多組秩均數(shù)之間的多重比較；率的檢驗采用離散資料的卡方

14、檢驗。檢驗水平α定為0.05，統(tǒng)計分析在SPSS12.0統(tǒng)計軟件包上完成。 結(jié)論: 1.瑞格列奈、格列美脲和格列齊特緩釋片均可有效降低新診斷2型糖尿病患者的總體血糖水平。 2.瑞格列奈可以促進早期相胰島素分泌，但對餐后胰島素分泌總量的影響與格列美脲和格列齊特緩釋片無差異。 3.在血糖控制相近的情況下，瑞格列奈在降低新診斷2型糖尿病患者的全天血糖波動、中餐后血糖峰值、空腹游離脂肪酸水平、氧化應(yīng)激指標(biāo)方面優(yōu)于