JNK-SAPK、PPARγ、eIF4E在食管癌變過(guò)程中的表達(dá)及其意義.pdf

1、目的：食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，高發(fā)區(qū)位于我國(guó)北方的太行山區(qū)南部。研究食管癌癌變機(jī)理，對(duì)食管癌的早期診斷和有效防治具有重要的意義。 近來(lái)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能的關(guān)系已引起醫(yī)學(xué)研究者的關(guān)注。c-Jun的N末端激酶(c-JunNH2-terminal kinases)家族(JNKs)，也被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶(stress-activated MAPkinases，SAPK)，是MAPK激酶(mitogen-act

2、ivated protein kinase，絲裂霉素活化的蛋白激酶)超家族成員。JNK信號(hào)途徑存在于多種生命過(guò)程中，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)中具有重要作用。研究表明，JNKs與多種疾病(包括糖尿病，炎癥，神經(jīng)變性以及腫瘤等)發(fā)生機(jī)制有關(guān)。 過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體(peroxisomeproliferator-activated receptors，PPARs)是一類由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，可以啟動(dòng)核內(nèi)靶基因的轉(zhuǎn)錄，

3、屬于核受體超家族的成員。PPARs處于多種信號(hào)轉(zhuǎn)錄途徑的交叉點(diǎn)，在多種代謝疾病和腫瘤的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。PPARs的亞型，尤其是PPAR7與腫瘤的關(guān)系最緊密。 真核細(xì)胞翻譯起始因子4E(eIF4E)是一25KD的多肽，在蛋白質(zhì)合成的起始階段可以結(jié)合mRNA的帽子結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，eIF4E在多種腫瘤組織與細(xì)胞系中表達(dá)增高，eIF4E的過(guò)表達(dá)可以改變細(xì)胞表型，促進(jìn)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并可促進(jìn)腫瘤形成和轉(zhuǎn)移。 JNK/SAP

4、K，PPARγ和eIF4E均是與細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的重要的因素。國(guó)內(nèi)外有許多關(guān)于JNK/SAPK，PPARγ和eIF4E在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的可能作用及其臨床病理意義的研究論著。然而，很少有研究涉及JNK/SAPK，PPARγ和eIF4E的相互關(guān)系。有關(guān)JNK/SAPK，PPARγ和eIF4E在食管癌變過(guò)程中的表達(dá)的可能作用的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。 食管鱗狀上皮異型增生是食管鱗狀細(xì)胞癌的癌前病變。異型增生癌變是食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生

5、的重要途徑。為進(jìn)一步探討食管癌變機(jī)制，應(yīng)用免疫組化方法對(duì)比研究食管正常粘膜、異型增生和食管鱗癌病例中JNK、p-JNK、PPARγ和elF4E的表達(dá)情況。 方法：1采用免疫組化PowerVision<'TM>法研究15例正常食管鱗狀上皮；70例異型增生病例(其中輕度24例，中度26例，重度20例)；75例食管鱗狀細(xì)胞癌病例(包括15例食管原位癌，20例高分化鱗癌，20例中分化鱗癌和20例低分化鱗癌)中JNK、p-JNK、PPAR

6、y和elF4E的表達(dá)情況，并分析其表達(dá)的臨床意義。2統(tǒng)計(jì)分析：運(yùn)用SPSS13.0軟件，數(shù)據(jù)采用X<'2>檢驗(yàn)、Fisher確切概率法及相關(guān)分析。 結(jié)果：1 JNK蛋白在不同病例中的表達(dá)情況：免疫組化結(jié)果顯示，在正常食管組織、食管鱗狀上皮異型增生、食管鱗狀細(xì)胞癌病例中JNK蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為20.0％、35.7％和54.7％。食管鱗狀細(xì)胞癌中JNK蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常食管組織及異型增生組織(P<0.05)。食管鱗狀細(xì)胞

7、癌中JNK在低分化鱗癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于高、中分化鱗癌(P<0.05)。對(duì)不同程度的異型增生病例進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，重度異型增生病例中JNK的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于正常食管組織、輕度、中度異型增生病例(P<0.05)。 2 p-JNK在不同病例中的表達(dá)情況：在正常食管組織、食管異型增生、食管鱗狀細(xì)胞癌中p-JNK陽(yáng)性表達(dá)率分別為33.3％、52.9％和70.7％。從正常食管組織，食管異型增生到食管鱗狀細(xì)胞癌，p-JNK的表達(dá)相應(yīng)地增高。食管

8、鱗癌中p-JNK的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常食管組織及食管異型增生(P<0.05)。在食管鱗癌中p-JNK的陽(yáng)性表達(dá)與分化程度密切相關(guān)，低分化鱗癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于高、中分化鱗癌(P<0.05)。p-JNK在重度異型增生病例中的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于正常食管組織、輕度和中度異型增生(P<0.05)。 3 PPARγ蛋白在不同病例中的表達(dá)情況：免疫組化結(jié)果顯示，在正常食管組織、食管異型增生、食管鱗狀細(xì)胞癌中PPARγ蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別

9、為73.3％、48.6％和44％。食管鱗狀細(xì)胞癌中的PPARγ蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于正常食管組織(P<0.05)。在食管鱗狀細(xì)胞癌病例中，低分化鱗癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于高、中分化鱗癌組(P<0.05)。不同的異型增生中，重度異型增生病例中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于輕中度異型增生(P<0.05)，而且重度異型增生比原位癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯增高(P<0.05)。 4 eIF4E蛋白在不同病例中的表達(dá)情況：結(jié)果顯示，在正常食管組織、食管異型增生

10、、食管鱗狀細(xì)胞癌中eIF4E蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為26.7％、40％和64％。食管鱗狀細(xì)胞癌中的eIF4E蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率比正常食管組織和食管異型增生顯著增高(P<0.05)。食管鱗狀細(xì)胞癌中，低分化鱗癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于高分化鱗癌(P<0.05)。 5 JNK和p-JNK表達(dá)的關(guān)系：統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，從正常食管組織，食管異型增生到食管鱗狀細(xì)胞癌，JNK和p-JNK共陽(yáng)性表達(dá)率逐漸升高，JNK和p-JNK的表達(dá)具有較好的一致性

11、(P<0.05)。 6 JNK，p-JNK，PPARγ和eIF4E表達(dá)的關(guān)系：食管鱗狀細(xì)胞癌的JNK，p-JNK和PPARy的表達(dá)中，JNK和p-JNK間，JNK和PPARγ間陽(yáng)性表達(dá)存在正相關(guān)關(guān)系(r=0.997，P<0.05)；JNK與eIF4E陽(yáng)性表達(dá)率在食管鱗狀細(xì)胞癌中具有相反聯(lián)系，JNK與eIF4E間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.975，P<0.05)。 7 JNK、p-JNK、PPARγ和eIF4E的表達(dá)與臨床病

12、理特征的關(guān)系：JNK、p-JNK、PPARγ和eIF4E的表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)關(guān)(P>0.05)。 結(jié)論：1食管鱗狀細(xì)胞癌中的JNK和p-JNK表達(dá)顯著高于正常食管上皮及食管異型增生。在食管鱗癌病例中隨分化程度的降低，JNK和p-JNK的表達(dá)降低。提示JNK和p-JNK在食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能具有重要作用。 2 食管鱗狀細(xì)胞癌中PPARγ的表達(dá)顯著低于正常食管組