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文檔簡介
1、目的:目前在胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)的研究中最突出的兩個問題中一是CD117陰性GIST的診斷,其與平滑肌肉瘤的鑒別診斷尤為困難;一是GIST患者預后的準確判斷。本研究以CD117陽性GIST、CD117陰性GIST疑似病例及腹腔平滑肌肉瘤為研究對象,探討GIST與平滑肌肉瘤之間的關系,同時對CD117陽性GIST、CD117陰性GIST疑似病例及腹腔平滑肌肉瘤患者進行隨訪,
2、期望能夠為GIST的診斷及預后判斷提供有價值的信息。 材料方法:收集中國人民解放軍總醫(yī)院病理科1996至2006年間發(fā)生的CD117(A4502)陽性的GIST256例,CD117陰性GIST疑似病例51例,腹腔內(nèi)平滑肌肉瘤61例,6例子宮平滑肌肉瘤、8例肢端體表肌源性腫瘤,收集其臨床病理信息并進行隨訪。檢測KIT基因9號外顯子、11號外顯子、13及17號外顯子或PDGRFRA基因12號及18號外顯子的突變;分別以識別KIT蛋白
3、721位酪氨酸殘基的抗體ab721及磷酸化ab721反映KIT蛋白的表達及磷酸化水平;建立GIST與平滑肌肉瘤的miRNA表達譜,獲得差異表達的miRNA;原位雜交驗證目的miRNA在GIST及平滑肉瘤中的表達;建立GIST細胞原代培養(yǎng)觀察肌源性免疫組化標記物在細胞培養(yǎng)過程中的表達變化情況;同時在9例胃腸道平滑肌瘤、24例子宮平滑肌瘤、24例胃腸道平滑肌組織、6例心肌、4例骨骼肌、10例神經(jīng)鞘瘤、10例神經(jīng)纖維瘤中檢測KIT及各肌源性標
4、記物的表達。對臨床病理因子包括腫瘤部位、風險分級、基因突變、miRNA的表達,KIT蛋白表達量和磷酸化水平及PI3K/AKT通路中主要分子的活化進行生存分析,構建COX風險比例模以獲得GIST預后因子。 結果:256例CD117陽性GIST中共245例獲得隨訪,3年及5年無病生存率分別為(62.97±7.18)%,(52.28±8.06)%。166例完成測序,突變率為71.68%,以KIT基因11號外顯子涉及557、558號密碼
5、子的缺失最為常見。44例CD117陰性GIST疑似病例和19例平滑肌肉瘤獲得隨訪,3年無病生存率分別為(60.73±15.58)%、(25.84±21.68)%。CD117陰性GIST疑似病例、平滑肌肉瘤的基因突變率分別為46.34%(19/41),33.33%(19/57),3例子宮平滑肌肉瘤,2例肢端平體表滑肌肉瘤發(fā)生突變。ab721與在CD117陽性GIST、CD117陰性GIST疑似病例以及平滑肌肉瘤中的陽性率分別69.68%、
6、70.45%和47.45%;磷酸化ab721的陽性率分別為75.33%,78.43%,52.54%。ab721與磷酸化ab721的表達與基因突變相關(P=0.009)。2例發(fā)生KIT突變的子宮平滑肌肉瘤表達磷酸化的ab721。2例突變的肢端體表平滑肌肉瘤磷酸化ab721陽性。10例CD117陽性GIST、5例平滑肌肉瘤及5例胃腸道肌層組織建立的miRNA表達譜提示肌源性特異的miRNA-1及miRNA-133可能具有鑒別診斷作用。原位雜
7、交證實miRNA-1及miRNA-133在對照的肌源性組織及腫瘤中高表達。在CD117陽性GIST、CD117陰性GIST、平滑肌肉瘤中的miRNA-1陽性率分別為45.04%,59.18%,77.58%;miRNA-133a的表達率分別為49.04%,38%,46.55%;miRNA-133b的表達率分別為40.27%,56%,72.88%。CD117陽性GIST中共17例同時表達miRNA-1及miRNA-133。miRNA-1及m
8、iRNA-133與KIT蛋白在腫瘤組織中呈交叉表達。GIST細胞的原代培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)肌源性標記物SMA、SM22及desmin的表達具有表達量隨KIT表達量的變化而變化的特點。 COX回歸分析證實在在CD117陽性GIST患者中具有預后提示作用的因子風險分級(P=0.11)、KIT蛋白磷酸化水平(P=0.12)及腫瘤原發(fā)部位(P=0.006)。在CD117陰性GIST及平滑肌肉瘤磷酸化AKT(thr308)為獨立預后因子(P=0.0
9、44)。 結論: 1.腹腔中可能并不存在傳統(tǒng)認識中的平滑肌肉瘤,這些腫瘤與GIST一樣均可存在KIT或PDGFRA基因的突變,存在KIT蛋白的磷酸化。 2.a(chǎn)b721與磷酸化ab721的檢測有助于GIST的診斷及指導imatinib或sunitinib的分子靶向治療。 3.經(jīng)多因素COX回歸分析,GIST的預后可以根據(jù)NIH風險分級、磷酸化KIT表達水平和腫瘤原發(fā)部位進行判斷,而基因型的改變、PI3K通路
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