早期胰島素治療對2型糖尿病SD大鼠肝臟和骨骼肌NFκB炎癥通路及骨骼肌脂代謝的影響及機制研究.pdf

1、第一部分【研究背景和目的】早期胰島素治療可誘導部分初發(fā)2型糖尿病病人病情緩解，進一步分析認為病情緩解和胰島素抵抗改善密切相關。2型糖尿病是慢性炎癥性疾病，核因子κB(NFκB)活性增加及炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白介素1β(IL-1β)是導致胰島素抵抗的重要機制。因此，本研究旨在探討早期胰島素治療對2型糖尿病SD大鼠肝臟和骨骼肌細胞內NFκB炎癥信號通路和炎癥因子表達的影響，研究后者是否參與早期胰島

2、素治療后肝臟和骨骼肌胰島素抵抗的改善。 【研究方法】建立高脂喂養(yǎng)聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導的2型糖尿病SD大鼠模型。糖尿病大鼠隨機分為早期和晚期治療組。早期治療在血糖升高后3天開始，給予中效胰島素或格列奇特治療3周；晚期治療在血糖升高后4周開始，給予中效胰島素治療3周。血糖控制目標是隨機血糖<8mmol／1。檢測指標如下： (1) 干預治療后腹腔糖耐量實驗(IPGTT)，計算葡萄糖胰島素指數(shù)，評估機體胰島素抵抗的變化；

3、 (2)代謝指標：體重、空腹血糖、HbAlc、胰島素、血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、肝臟和骨骼肌細胞內甘油三酯水平； (3)肝臟糖異生關鍵酶磷酸烯酮丙酮酸羧激酶(PEPCK)蛋白表達水平，骨骼肌胰島素信號通路中葡萄糖轉運子4(Glut4)基因和蛋白表達水平： (4)肝臟和骨骼肌內IκBa、NFκB蛋白表達水平，NFκB P65 DNA結合活性； (5)肝臟和骨骼肌內炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-

4、1β基因表達。 【結論】早期胰島素治療可抑制2型糖尿病SD大鼠肝臟和骨骼肌內活化的NFκB信號通路和炎癥因子，這些改變參與了肝臟和骨骼肌胰島素抵抗的改善。早期胰島素治療抑制炎癥反應的機制和早期代謝控制改善糖脂毒性有關，我們研究進一步證實炎癥反應在代謝記憶中的作用以及早期代謝控制的重要作用?！　〉诙糠帧　　狙芯勘尘昂湍康摹垦芯勘砻骷〖毎麅雀视腿?IMTG)沉積可導致骨骼肌胰島素抵抗，而后者是促進機體胰島素抵抗的主要機制之一

5、。 本論文第一部分研究發(fā)現(xiàn)，早期胰島素治療使骨骼肌胰島素抵抗得到改善，肌細胞內甘油三酯含量降低。促進骨骼肌細胞內脂質沉積的機制有脂肪酸攝取增加、或／和脂質合成增加、或／和脂質氧化降低的作用；而目前對于胰島素治療后IMTG含量降低的機制并不清楚。因此，第二部分研究目的旨在進一步探討早期干預治療促使IMTG降低的原因和分子機制。 【研究方法】本研究采用高脂喂養(yǎng)聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導的2型糖尿病SD大鼠模型。早期治療在血糖升

6、高后3天開始，分別給予中效胰島素或格列奇特治療3周。血糖控制目標是隨機血糖<8mmol／1。檢測指標如下： (1)脂肪酸水解的關鍵酶脂蛋白脂酶(LPL)蛋白表達水平； (2)脂肪酸攝取的主要蛋白脂肪酸轉位酶(FAT／CD36)和脂肪酸轉運蛋白1(FATPl)蛋白表達水平； (3)控制脂肪酸合成的轉錄因子膽固醇調節(jié)元件結合蛋白-1 c(SREBP-1c)基因和核內成熟型蛋白表達水平； (4)脂肪酸轉運線粒體