洛伐他汀在巴馬香豬體內(nèi)的首過效應(yīng)研究.pdf

1、臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究是新藥評(píng)價(jià)的重要組成部分，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究首先要選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。由于動(dòng)物保護(hù)和倫理學(xué)方面的原因，犬和猴在醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究中的應(yīng)用受到限制。小型豬的解剖生理特點(diǎn)與人相似，在醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究中的應(yīng)用日趨廣泛。2005年國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)明確規(guī)定小型豬為臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究的適宜動(dòng)物卻很少應(yīng)用于臨床前藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，其原因可能是缺乏相關(guān)的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。小型豬與人的CYP3A在結(jié)構(gòu)和功能上具有較高的相似性。

2、LV是一種內(nèi)酯形式的前藥，在體內(nèi)將內(nèi)酯環(huán)水解成開鏈的β-羥基酸衍生物(HA)后才有抑制HMG-CoA還原酶的活性，從而有效抑制內(nèi)源性膽固醇合成，達(dá)到降血脂的目的。LV及HA在肝和腸的微粒體CYP3A代謝作用下，被大量代謝，提示口服LV具有較強(qiáng)的肝、腸首過效應(yīng)?？诜﨤V生物利用度(F<,abs>)很低，僅為5％左右。因此我們對(duì)LV在巴馬香豬體內(nèi)的F<,abs>及胃首過效應(yīng)(FPE<,g>)、腸首過效應(yīng)(FPE>.i>)、肝首過效應(yīng)(FPE

3、<,h>)進(jìn)行系統(tǒng)研究，為巴馬香豬在臨床前藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中的應(yīng)用提供依據(jù)。 實(shí)驗(yàn)前將20頭健康、雄性的巴馬香豬隨機(jī)分為靜脈組、門靜脈組、十二指腸組和灌胃組，每組5頭。靜脈組和門靜脈組分別從耳靜脈注射(iv)和幽門靜脈注射(ip)LV1.2mg/kg；十二指腸組和灌胃組分別從十二指腸注射(id)和胃管注射(ig)LVl2mg/kg；按規(guī)定時(shí)間點(diǎn)前腔靜脈采取抗凝血，分離血漿，RP-HPLC-UV法測(cè)定血漿LV濃度；利用3p97采用統(tǒng)

4、計(jì)矩法根據(jù)各組藥時(shí)數(shù)據(jù)計(jì)算零階矩藥-時(shí)曲線下面積(AUC(SO))，并計(jì)算F<,abs>、FPE<,g>、FPE<,i>、FPE<,h>；根據(jù)適當(dāng)?shù)姆渴夷Ｐ陀?p97計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；結(jié)果如下： 1、LV在巴馬香豬體內(nèi)的F<,abs>為2.77％，提示ig后大約97.23％的LV在胃腸道、肝臟代謝或排泄，只有2.77％最終進(jìn)入體循環(huán)。巴馬香豬、狗和人的F<,abs>相似，三者與大鼠相差較大。 2、LV在巴馬香豬體內(nèi)的F

5、PE<,g>為2.39％，即ig后只有2.39％的LV在胃中被破壞，提示LV的胃首過效應(yīng)可忽略不計(jì)；LV在巴馬香豬體內(nèi)的FPE<,i>為88.32％，即id后有88.32％的LV被腸代謝或排泄，提示LV在巴馬香豬體內(nèi)有較強(qiáng)的腸首過效應(yīng)。巴馬香豬和狗的腸提取率(E<,I>)分別為61.62％和62.5％，具有較高的相似性。 3、LV在巴馬香豬體內(nèi)的FPEh為75.94％，即ip后有75.94％的LV被肝代謝或排泄，提示LV在巴馬香

6、豬體內(nèi)有較強(qiáng)的肝首過效應(yīng)：LV在巴馬香豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)模型是開放性一級(jí)消除的二室模型，k<,21>顯著大于k<,12>中央室分布容積(V<,c>)為2.5L/kg，保證了LV在肝臟等中央室以高濃度分布；LV在巴馬香豬體內(nèi)的血漿清除率CL<,s>為74.7 ml/min/kg，略高于狗，顯著低于大鼠。LV在肝臟的分布為肝臟對(duì)LV的提取、清除提供條件，從而顯著地降低LV的F<,abs>。 總之，LV在巴馬香豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為符